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雙免聯(lián)合破局uHCC治療，STRIDE方案中國(guó)隊(duì)列獲益數(shù)據(jù)閃耀亮相APASL。

近年來(lái)，隨著免疫療法的快速發(fā)展，不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）的一線治療格局已全面革新，免疫聯(lián)合治療方案成為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，顯著改善了患者預(yù)后。此前，全球III期HIMALAYA研究已顯示[1]，創(chuàng)新性STRIDE雙免方案（單次Tremelimumab聯(lián)合常規(guī)度伐利尤單抗）作為uHCC患者的一線治療，取得了前所未有的長(zhǎng)期總生存（OS）獲益。

近日召開(kāi)的第34屆亞太肝病研究學(xué)會(huì)（APASL）年會(huì)上，基于STRIDE方案的中國(guó)本土IIIb期TREMENDOUS研究成功入選最新突破性摘要（LBA）[2]。此外，HIMALAYA研究的中國(guó)大陸人群擴(kuò)展隊(duì)列結(jié)果成功入選會(huì)議口頭報(bào)告環(huán)節(jié)[3]。值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界特邀復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、中國(guó)藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（南京天印山醫(yī)院）秦叔逵教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心陳敏山教授以及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院趙宏教授圍繞STRIDE方案的研究數(shù)據(jù)、臨床優(yōu)勢(shì)和安全性管理等問(wèn)題發(fā)表各自見(jiàn)解。本文特此整理，以饗讀者。

立足中國(guó)uHCC人群，突破性生存數(shù)據(jù)力證STRIDE方案臨床優(yōu)勢(shì)

HIMALAYA研究全球隊(duì)列結(jié)果顯示，STRIDE方案一線治療的5年OS率達(dá)19.6%[1]。今年APASL年會(huì)上，基于STRIDE方案的TREMENDOUS研究以及HIMALAYA研究中國(guó)大陸人群擴(kuò)展隊(duì)列結(jié)果雙雙亮相，進(jìn)一步證實(shí)了STRIDE方案在中國(guó)人群中的顯著優(yōu)勢(shì)[2,3]。

療效亮眼，長(zhǎng)生存曙光初現(xiàn)

作為TREMENDOUS研究的Leading PI，樊嘉院士指出，STRIDE方案在療效和安全性方面相較于國(guó)內(nèi)目前常用的uHCC一線治療方案展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。TREMENDOUS研究數(shù)據(jù)顯示，STRIDE方案展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性和OS獲益趨勢(shì)，客觀緩解率（ORR）達(dá)34%，9個(gè)月OS率高達(dá)80.7%[2]，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療模式。

表1 TREMENDOUS 研究STRIDE方案組療效數(shù)據(jù)

HIMALAYA中國(guó)大陸擴(kuò)展隊(duì)列研究同樣揭示了STRIDE方案的長(zhǎng)期生存價(jià)值，STRIDE組中位OS達(dá)20.04個(gè)月，較索拉非尼組（11.86個(gè)月）顯著延長(zhǎng)（風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.76）[3]。值得注意的是，HIMALAYA研究長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，STRIDE組5年OS率達(dá)19.6%，而索拉非尼組僅為9.4%[4]。

圖1 HIMALAYA研究中國(guó)大陸患者擴(kuò)展隊(duì)列OS數(shù)據(jù)

作為HIMALAYA研究和TREMENDOUS研究的PI，趙宏教授同樣表示，TREMENDOUS研究結(jié)果和HIMALAYA研究長(zhǎng)生存數(shù)據(jù)相互印證，進(jìn)一步證實(shí)了STRIDE方案可為全球uHCC患者帶來(lái)顯著生存獲益。此外，趙宏教授對(duì)STRIDE方案在中國(guó)uHCC人群中的療效充滿信心，相信其有望突破uHCC患者的2年生存期瓶頸，為患者帶來(lái)新希望。

貼合中國(guó)臨床實(shí)際，覆蓋高危人群

針對(duì)納入人群特征，樊嘉教授特別強(qiáng)調(diào)，兩項(xiàng)研究納入的巴塞羅那肝癌分期（BCLC）C期患者比例均超過(guò)70%（TREMENDOUS研究74.0%，HIMALAYA研究78.3%），乙型肝炎病毒（HBV）感染人群占比分別為78.3%和83.3%[2,3]，高度契合中國(guó)肝癌患者以晚期、病毒性肝炎為主的特征，進(jìn)一步驗(yàn)證了STRIDE方案對(duì)于中國(guó)患者的有效性。

STRIDE方案安全性優(yōu)勢(shì)凸顯：雙免聯(lián)合方案的“精準(zhǔn)爆破”策略

機(jī)制協(xié)同，安全性良好可控

近年來(lái)，免疫治療深刻改變了惡性腫瘤治療的臨床實(shí)踐。然而，在給患者帶來(lái)生存獲益的同時(shí)，伴隨而來(lái)很多新問(wèn)題，其中就包括免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)（imAE）的發(fā)生。然而，STRIDE方案通過(guò)機(jī)制優(yōu)化與用藥策略調(diào)整，實(shí)現(xiàn)了療效與安全性的良好平衡。針對(duì)STRIDE方案的聯(lián)合作用機(jī)制，趙宏教授進(jìn)行了分析與解讀。Tremelimumab作為CTLA-4抑制劑，主要作用于抗腫瘤免疫效應(yīng)的起始階段，可誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和活化，降低負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）活性；而度伐利尤單抗作為PD-L1抑制劑，主要作用于免疫效應(yīng)階段，可維持和放大活化的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用[5]。

對(duì)于這一協(xié)同作用機(jī)制，秦叔逵教授將其形象地比喻為“雷管”方案。他指出，STRIDE方案通過(guò)“雷管效應(yīng)”優(yōu)化了雙免協(xié)同機(jī)制。這種“爆破式”設(shè)計(jì)既保留了抗腫瘤活性，又減少了持續(xù)暴露帶來(lái)的毒性。數(shù)據(jù)顯示，TREMENDOUS研究中，≥3級(jí)imAE發(fā)生率為11.3%[2]，HIMALAYA研究中國(guó)大陸擴(kuò)展隊(duì)列中任意級(jí)別imAE發(fā)生率為21.7%[3]，這些結(jié)果均提示，STRIDE方案并未顯著增加免疫毒性，且大部分imAE可管可控。

分層管理，全程安心護(hù)航

針對(duì)不良事件的全程高效管理，秦叔逵教授強(qiáng)調(diào)，盡管STRIDE方案安全性良好，但在臨床中使用 時(shí)仍需需高度重視免疫性肝炎、肺炎等潛在不良事件的管理。具體而言，在免疫治療前，臨床醫(yī)生需向患者充分說(shuō)明imAE的潛在臨床表現(xiàn)（如皮疹、腹瀉等），并強(qiáng)調(diào)定期復(fù)查（包括血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等）的重要性，指導(dǎo)患者早期識(shí)別癥狀并及時(shí)報(bào)告異常情況。治療過(guò)程中，應(yīng)盡可能實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，采用CTCAE分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，重點(diǎn)關(guān)注≥2級(jí)事件，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)評(píng)估及癥狀體征監(jiān)測(cè)實(shí)現(xiàn)imAE的早發(fā)現(xiàn)與早干預(yù)。若出現(xiàn)3-4級(jí)嚴(yán)重imAE（如免疫性肺炎、心肌炎等），需立即暫停免疫治療，及時(shí)啟動(dòng)多學(xué)科會(huì)診（MDT），根據(jù)指南推薦使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑等手段進(jìn)行干預(yù)，并嚴(yán)格遵循劑量調(diào)整及再挑戰(zhàn)原則。近年來(lái)，《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南》等規(guī)范性文件的更新及繼續(xù)教育培訓(xùn)的推廣，為臨床醫(yī)生提供了標(biāo)準(zhǔn)化的處理路徑，顯著提升了imAE的規(guī)范化管理水平。

不止“長(zhǎng)生存”與用藥安全：STRIDE方案助力患者多重臨床獲益

隨著晚期HCC一線治療方案的選擇愈加豐富，陳敏山教授強(qiáng)調(diào)，在療效優(yōu)先的情況下還需兼顧安全、可及與患者負(fù)擔(dān)等重要因素。

OS獲益與深度緩解并重

目前在uHCC乃至惡性腫瘤治療領(lǐng)域，OS作為腫瘤臨床研究療效評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，始終是指導(dǎo)治療方案選擇的核心依據(jù)之一。STRIDE方案憑借其突破性研究數(shù)據(jù)，重新定義了uHCC一線治療的生存獲益標(biāo)桿。HIMALAYA研究全球數(shù)據(jù)顯示，STRIDE組5年OS率達(dá)19.6%，顯著優(yōu)于索拉非尼組的9.4%（HR=0.76），首次在肝癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)接近手術(shù)切除的長(zhǎng)期生存效果[1]。值得注意的是，中國(guó)港臺(tái)隊(duì)列中，STRIDE組中位OS為29.4個(gè)月（vs 10.3個(gè)月），3年OS率為49.2%（vs 14.8%）；中國(guó)大陸擴(kuò)展隊(duì)列中，STRIDE組中位OS為20.04個(gè)月（vs 11.86個(gè)月）[3]；TREMENDOUS研究則顯示中國(guó)患者9個(gè)月OS率高達(dá)80.7%[2]。這些數(shù)據(jù)從多維度形成完整證據(jù)鏈，系統(tǒng)論證了STRIDE方案的長(zhǎng)生存優(yōu)勢(shì)。

此外，在追求生存獲益的同時(shí)，STRIDE方案展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤活性，能夠?yàn)榛颊邘?lái)深度和持久的緩解。HIMALAYA研究與TREMENDOUS研究共同證實(shí)，STRIDE方案治療中國(guó)uHCC患者的中位至緩解時(shí)間（TTR）僅2.17個(gè)月，中國(guó)人群ORR超過(guò)30%，疾病控制率（DCR）超過(guò)65%[2]。這種快速縮瘤效應(yīng)不僅為患者贏得后續(xù)局部治療或轉(zhuǎn)化手術(shù)的機(jī)會(huì)，更提示其通過(guò)持續(xù)免疫激活實(shí)現(xiàn)深度緩解的生物學(xué)特性。值得關(guān)注的是，STRIDE組中達(dá)到疾病控制的患者5年OS率達(dá)到28.7%，腫瘤縮小≥G2（即＞25%）的患者5年OS率高達(dá)50.7%，進(jìn)一步印證了深度緩解與長(zhǎng)期生存的正向關(guān)聯(lián)。這一雙重優(yōu)勢(shì)使其成為兼具生存獲益與轉(zhuǎn)化潛力的優(yōu)選方案。

安全性與生活質(zhì)量提升兼顧

在惡性腫瘤系統(tǒng)治療領(lǐng)域，安全性同樣是平衡療效與風(fēng)險(xiǎn)的核心決策要素。HIMALAYA全球研究數(shù)據(jù)顯示，STRIDE方案組嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率僅為17.5%，因AE導(dǎo)致的停藥率13.7%[1,6]。針對(duì)中國(guó)人群的擴(kuò)展隊(duì)列分析進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性優(yōu)勢(shì)：≥3級(jí)TRAE發(fā)生率約為30%[2,3]，因AE停藥率低至5%-8%[2,3,6]，且未觀察到肝臟毒性加重或出血風(fēng)險(xiǎn)增加[7]，這一安全性特征對(duì)于合并肝硬化或門脈高壓癥的患者中尤為關(guān)鍵。

樊嘉教授指出，我國(guó)肝細(xì)胞癌患者中約80%-90%合并肝硬化，部分患者還會(huì)存在食管胃底靜脈曲張等并發(fā)癥[8]，此類人群使用抗血管生成藥物存在禁忌或具有較高出血風(fēng)險(xiǎn)。樊嘉院士強(qiáng)調(diào)，STRIDE方案無(wú)出血之虞，安全性更佳，為門脈高壓等高危患者提供了更安全的治療選擇。這種獨(dú)特的安全性特征不僅拓寬了適用人群范圍，更為后續(xù)多線治療保留了機(jī)會(huì)窗口。總體而言，STRIDE方案兼顧療效與安全性，有望成為我國(guó)uHCC患者的治療優(yōu)選。

更重要的是，STRIDE方案的優(yōu)勢(shì)不僅體現(xiàn)在生存數(shù)據(jù)上，更反映在患者生活質(zhì)量的全面提升。STRIDE方案方案在總體健康狀況（GHS/QoL）、角色功能、情緒狀態(tài)等維度均產(chǎn)生具有臨床意義的改善[9]。這種身心狀態(tài)的同步優(yōu)化，顯著增強(qiáng)了患者對(duì)長(zhǎng)期治療的耐受性和依從性，為后續(xù)局部治療（如放療橋接）或系統(tǒng)治療創(chuàng)造了有利條件。

未來(lái)展望：STRIDE方案有望成為突破兩年生存瓶頸的“中國(guó)答案”

目前，基于卓越的療效-安全性平衡，STRIDE方案已獲《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）肝細(xì)胞癌診療指南（2024）》、《NCCN肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南》以及《APASL肝癌系統(tǒng)治療指南》等國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦，作為uHCC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[9-11]。

作為兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究的PI，趙宏教授對(duì)STRIDE方案的長(zhǎng)期療效價(jià)值充滿信心。他指出，從機(jī)制看，Tremelimumab通過(guò)抑制Treg細(xì)胞、激活效應(yīng)T細(xì)胞，與度伐利尤單抗形成“免疫雙驅(qū)動(dòng)”，這種協(xié)同效應(yīng)可能打破HCC患者兩年生存“瓶頸”。此外，趙宏教授特別指出，未來(lái)需進(jìn)一步探索STRIDE方案與局部治療（如TACE、放療）的序貫策略，推動(dòng)更多晚期患者獲得根治可能。總而言之，STRIDE方案的出現(xiàn)，標(biāo)志著uHCC治療正在從“單一免疫通路抑制”邁向“免疫微環(huán)境重塑”的新階段。隨著真實(shí)世界數(shù)據(jù)的積累和聯(lián)合策略的優(yōu)化，中國(guó)肝癌診療有望在全球舞臺(tái)上書寫新的篇章。

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參考文獻(xiàn)：

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[10]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）肝細(xì)胞癌診療指南（2024）.

[11]2024 亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）肝癌系統(tǒng)治療指南.

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