2025年4月5日，科學(xué)突破獎(jiǎng)基金會(huì)宣布了2025年突破獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)撸员碚迷诨蚓庉嫛⑷祟惣膊　⒂钪婊玖Ｗ蛹捌浠緮?shù)學(xué)原理方面取得重大發(fā)現(xiàn)的科學(xué)家。

科學(xué)突破獎(jiǎng)由普莉希拉·陳（Priscilla Chan ）和馬克·扎克伯格（Mark Zuckerberg）等人創(chuàng)設(shè)資助，旨在表彰我們這個(gè)時(shí)代的科學(xué)奇跡，素有“科學(xué)界奧斯卡獎(jiǎng)”之稱，其設(shè)獎(jiǎng)金高達(dá)300萬(wàn)美元，折合人民幣約2185.9萬(wàn)元，為全球獎(jiǎng)金額最高。

丹尼爾·德魯克、喬爾·哈貝納、延斯·尤爾·霍爾斯特、洛特·比耶爾·克努森和斯維特拉娜·莫伊索夫共同獲得了其中一項(xiàng)生命科學(xué)突破獎(jiǎng)。

雖然這五位科學(xué)家從未共同參與過同一項(xiàng)研究或在同一團(tuán)隊(duì)中工作，但他們的研究在GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用中高度互補(bǔ)，最終形成了一個(gè)完備的系統(tǒng)性的研究鏈條。

從基礎(chǔ)激素研究、生理機(jī)制解析到藥物研發(fā)，成功開發(fā)出針對(duì)糖尿病和肥胖癥的高效治療藥物，GLP-1藥物治療代謝性疾病乃至其他疾病的新時(shí)代由此開啟。

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人體內(nèi)置的“體重管家”——GLP-1

在人類漫長(zhǎng)的進(jìn)化史中，身體始終在尋找能量攝入與消耗的平衡。

這種平衡的核心調(diào)控者之一，便是胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）——一種由腸道L細(xì)胞分泌的激素。

它生于人類，是我們最忠誠(chéng)的“體重管家”，當(dāng)食物進(jìn)入腸道時(shí)，GLP-1便被釋放，通過三重機(jī)制精準(zhǔn)調(diào)控代謝：

• 第一重：血糖調(diào)控。GLP-1首先是一位“胰島素調(diào)度員”，刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)抑制α細(xì)胞分泌升糖的胰高血糖素，雙管齊下降低血糖。

• 第二重：胃腸制動(dòng)。它減緩胃排空速度，延長(zhǎng)食物在小腸的停留時(shí)間，既延緩糖分吸收，又通過物理擴(kuò)張向大腦傳遞“飽腹信號(hào)”。

• 第三重：中樞調(diào)控。GLP-1能穿過血腦屏障，直接作用于下丘腦的攝食中樞，抑制食欲并增強(qiáng)飽腹感。

這套精密系統(tǒng)本來完美適配人類祖先以天然食物為主的飲食模式，卻在現(xiàn)代高糖高脂的飲食沖擊下逐漸失靈——精制碳水、高脂飲食和缺乏膳食纖維的攝入，導(dǎo)致腸道微生物群失衡，GLP-1的分泌量與活性顯著下降。

當(dāng)這位“管家”怠工后，食欲失控、血糖波動(dòng)、體重攀升便接踵而至。有研究顯示，肥胖人群餐后GLP-1水平較健康人下降30%-40%，這正是現(xiàn)代人陷入“越吃越餓”惡性循環(huán)的生物學(xué)根源之一。

而GLP-1的天然半衰期僅2-3分鐘，極易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。這種快速的降解機(jī)制使得GLP-1能夠在需要時(shí)迅速發(fā)揮作用，而在不需要時(shí)迅速消失，從而維持血糖和能量平衡，是人類自發(fā)的進(jìn)化智慧。

但這種智慧卻成為代謝疾病治療的最大障礙：由于GLP-1在體內(nèi)的存在時(shí)間非常短暫，如果直接使用天然GLP-1進(jìn)行治療，需要頻繁給藥（如持續(xù)靜脈輸注）才能維持其治療效果，顯然，這在臨床應(yīng)用中不夠現(xiàn)實(shí)。

2

五位科學(xué)家的接力賽

第一階段：

GLP-1的發(fā)現(xiàn)與生理學(xué)解密（1990s之前）

喬爾·哈貝納（Joel Habener）與斯維特拉娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov） 是這場(chǎng)探索的先鋒。

20世紀(jì)70年代，哈貝納團(tuán)隊(duì)在魚類胰腺中發(fā)現(xiàn)了一種能刺激胰島素分泌的肽類物質(zhì)，并推測(cè)哺乳動(dòng)物體內(nèi)可能存在類似機(jī)制。莫伊索夫則通過基因測(cè)序技術(shù)，于1986年首次在哺乳動(dòng)物腸道中分離出GLP-1的活性形式（GLP-1(7-37)），并證明其能夠顯著促進(jìn)胰島素分泌。

這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知——此前學(xué)界普遍認(rèn)為，腸道僅負(fù)責(zé)消化吸收，而GLP-1的激素功能則將其推向了代謝調(diào)控的核心舞臺(tái)。

第二階段：

從實(shí)驗(yàn)室到臨床的橋梁（1990s）

延斯·尤爾·霍爾斯特（Jens Juul Holst） 的貢獻(xiàn)在于闡明了GLP-1的生理作用網(wǎng)絡(luò)。

通過人體實(shí)驗(yàn)，他證實(shí)，進(jìn)食后GLP-1的血濃度會(huì)迅速上升，通常在15分鐘內(nèi)開始增加，并在大約60分鐘后達(dá)到峰值。這種分泌模式與進(jìn)食行為密切相關(guān)，表明GLP-1在調(diào)節(jié)餐后血糖和胰島素分泌方面發(fā)揮重要作用。

且也是由霍爾斯特發(fā)現(xiàn)了GLP-1的半衰期極短（僅2分鐘），以及其能夠通過激活迷走神經(jīng)傳入纖維，直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特定區(qū)域（如下丘腦），從而抑制食欲和減少食物攝入。

一方面，他解釋了為何天然GLP-1難以直接用于治療；另一方面，他也為后續(xù)藥物設(shè)計(jì)提供了靶點(diǎn)方向。

第三階段：

突破半衰期瓶頸（1990s-2000s）

天然GLP-1的快速降解曾是基于GLP-1的藥物開發(fā)所面臨的最大障礙。

洛特·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen） 帶領(lǐng)諾和諾德團(tuán)隊(duì)，通過化學(xué)修飾攻克了這一難題。

她在GLP-1分子上添加脂肪酸鏈，使其能與血液中的白蛋白結(jié)合，避開降解酶DPP-4的攻擊，將半衰期從2分鐘延長(zhǎng)至13小時(shí)。

這一突破直接催生了首款長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽（Liraglutide），并于2010年獲批用于糖尿病治療。

但克努森的野心不止于此——她力排眾議，推動(dòng)利拉魯肽拓展至肥胖適應(yīng)癥，并在2014年成功獲批，開創(chuàng)了GLP-1藥物的多病種治療時(shí)代。

在利拉魯肽的基礎(chǔ)上，諾和諾德團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化，通過結(jié)構(gòu)改造，最終創(chuàng)造出了司美格魯肽。

其是一種由30個(gè)氨基酸組成的多肽，與人類天然GLP-1分子具有94%的氨基酸序列同源性，藥物半衰期顯著延長(zhǎng)至165小時(shí)，實(shí)現(xiàn)了每周僅需注射一次的給藥頻率。

第四階段：

從機(jī)制探索到疾病關(guān)聯(lián)（2000s至今）

丹尼爾·德魯克（Daniel J. Drucker） 的研究聚焦于GLP-1受體信號(hào)通路的縱深挖掘。由他首次證明GLP-1不僅能調(diào)控血糖，還對(duì)心血管、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。

例如，GLP-1可通過抑制炎癥反應(yīng)減輕動(dòng)脈粥樣硬化，通過促進(jìn)白色脂肪褐變改善肥胖。這些發(fā)現(xiàn)為GLP-1藥物拓展至非代謝性疾病（如心衰、阿爾茨海默病）奠定了基礎(chǔ)。

目前，司美格魯肽（Semaglutide）針對(duì)阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已進(jìn)入關(guān)鍵階段，初步結(jié)果預(yù)計(jì)于2025年公布。

3

科學(xué)榮光下的未竟之問

五位科學(xué)家的接力研究，最終將GLP-1從實(shí)驗(yàn)室的分子符號(hào)轉(zhuǎn)化為拯救數(shù)億患者的“代謝重編程工具”。以司美格魯肽為代表的GLP-1受體激動(dòng)劑，憑借其“一周一針”的便利性和顯著的減重效果，成為現(xiàn)象級(jí)藥物，距離“全球藥王”僅一步之遙。

而GLP-1藥物的意義決不止于淺層的治療。它標(biāo)志著醫(yī)學(xué)界對(duì)代謝疾病認(rèn)知的范式轉(zhuǎn)變——從“單純控糖”到“系統(tǒng)調(diào)控”，從“對(duì)癥治療”到“病因干預(yù)”。

當(dāng)然，盡管GLP-1類藥物已經(jīng)成為“醫(yī)學(xué)歷史上里程碑式的藥物”，其面臨的問題亦不容忽視。

長(zhǎng)期使用的安全性（如甲狀腺腫瘤風(fēng)險(xiǎn)）、高昂的成本（年均治療費(fèi)用超1萬(wàn)美元），以及停藥后體重反彈等問題，仍是懸而未決的難題。

此外，過度依賴藥物而忽視生活方式調(diào)整，可能導(dǎo)致“治標(biāo)不治本”的困境。

“藥物只是工具，它永遠(yuǎn)不能成為替代健康生活的捷徑。”

寫在文末

站在科學(xué)突破獎(jiǎng)的坐標(biāo)回望，GLP-1研究史恰似一部微觀的文明進(jìn)程記錄：它記載著人類如何通過理性與實(shí)證，將一段隱匿于腸道的基因編碼轉(zhuǎn)化為對(duì)抗代謝危機(jī)的利器；也預(yù)示著未來醫(yī)學(xué)更深刻的可能——當(dāng)單細(xì)胞測(cè)序、人工智能藥物設(shè)計(jì)、基因編輯等技術(shù)融入這場(chǎng)探索，我們或許終將實(shí)現(xiàn)從“修補(bǔ)代謝漏洞”到“構(gòu)建代謝韌性”的跨越。

* 文章內(nèi)容僅供參考，不構(gòu)成任何建議

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