在病理條件下，觸覺刺激可能異常激活痛覺傳導通路，導致觸覺被感知為疼痛，這種現象被稱為機械性痛覺過敏。薄束核整合了觸覺輸入，但其在調節觸覺敏感性和痛覺過敏中的作用尚不清楚。

基于此，2025年4月8日，羅格斯大學Victoria E. Abraira研究團隊在Cell Reports雜志發表了“The dorsal column nuclei scale mechanical sensitivity in naive and neuropathic pain states”揭示了薄束核在正常和神經病理性疼痛狀態下調節機械敏感性。

作者發現，薄束核（Gr）中的抑制性中間神經元和投射到丘腦的神經元分別受到初級傳入纖維和脊髓輸入的不同支配。對這些不同的Gr神經元群體進行功能性操作可以雙向改變觸覺敏感性，但不會影響有害的機械或熱敏感性。在神經病理性疼痛狀態下，Gr神經元表現出增強的感覺誘發活動以及來自初級傳入纖維的異步興奮性驅動。在神經病理性疼痛小鼠中，沉默Gr投射神經元或激活Gr抑制性神經元可減輕觸覺過敏，而增強抑制作用能夠改善神經病理性疼痛的爪回縮反應特征，并誘導條件性位置偏好。這些結果表明，Gr的活動不僅參與觸覺敏感性的調節，還與機械性痛覺過敏的情感相關表型有關。

圖一 上行的背根神經節和脊髓通路在薄束核中匯聚

在脊髓中，特定模式的輸出由中間神經元動態調節，改變了觸覺傳遞并在某些情況下允許觸覺引發疼痛或瘙癢。背柱核（DCN）是內側丘系通路中的關鍵中繼站，投射到腹側后外側核（VPL）。Gr接收來自脊髓節段T6以下的輸入，而楔束核（Cu）接收來自T6以上的輸入。鑒于對后肢的嚙齒動物感覺測試和疼痛模型的廣泛驗證，作者的研究聚焦于Gr。已有研究表明，觸覺的低閾值機械感受器（LTMRs）和脊髓投射特別是PSDCs靶向DCN。為了表征Gr的初級傳入輸入，將CTb注射到后爪。觀察到來自Ab快速適應型LTMRs和Ab場型LTMRs的密集投射，而來自Ab緩慢適應型LTMRs、Ad-LTMRs和本體感受器的投射較少。C-LTMRs和傷害感受器的輸入稀疏。作者使用Emx1Cre;Rosa26LSL-Synaptophysin-TdTomato(Ai34)小鼠識別出靶向Gr核心和殼區的皮層投射。為研究這些投射的起源向體感皮層進行病毒注射，分別聚焦于M1、S1前肢（S1-FL）或S1后肢（S1-HL）區域。S1-FL投射標記Cu，而S1-HL投射標記Gr核心和殼區。因此，在病理條件下，S1信號（尤其是S1-HL）的改變可能干擾Gr中的觸覺信號傳遞，并導致異常的觸覺編碼和疼痛。在DCN內，前饋和反饋抑制調節Gr投射神經元。作者使用原位雜交標記vGluT2+興奮性神經元和vGAT+或GlyT2+抑制性神經元。因此，Gr由一個混合的興奮性/抑制性核心和一個包圍它的抑制性外殼組成。

圖二 操控Gr VPL-PNs和抑制性神經元可雙向調節觸覺敏感性及對無害觸覺刺激的回縮反應強度

背柱或DCN的損傷會導致如兩點辨別能力受損和機械性痛覺過敏減少等缺陷。然而，觸覺在損傷后仍然存在。化學遺傳學沉默Gr中的VPL-PNs會降低對低至中等力von Frey（0.4–1.0 g）的敏感性，但不影響對更高力量（1.4–4 g）的反應。此外，它還降低了對動態刷刺激的敏感性，但不影響有害機械或熱刺激的敏感性。化學遺傳學沉默Gr中的抑制性神經元導致對低力VF細絲的觸覺過敏，類似于神經病理性疼痛模型中的表現。同樣地，這也不影響有害機械針刺或熱敏感性。這些結果表明，擾亂Gr抑制會產生對機械低閾值刺激的觸覺過敏，但不影響有害機械或熱反應。使用高速視頻結合機器學習記錄并量化不同刺激下的爪回縮行為，發現無論是SNI模型小鼠還是通過沉默Gr抑制性神經元處理的小鼠，在無害（0.6 VF, 刷子）刺激下表現出增強的爪回縮反應，而在有害（針刺）刺激下只有SNI模型小鼠表現出增強的反應。綜上所述，化學遺傳學沉默Gr VPL-PNs減少了對低閾值機械刺激的敏感性，而沉默Gr抑制性神經元則以類似于SNI誘導的機械性痛覺過敏的方式增加了對低閾值刺激的機械敏感性。Gr操作不影響有害機械或熱敏感性，并且沉默Gr抑制引起了類似SNI誘導的機械性痛覺過敏的爪回縮特征并誘導厭惡感，表明DCN不僅影響如何感知觸覺刺激的強度或性質，還影響對這些刺激的情感反應。

圖三 沉默VPL-PNs或增強Gr的抑制作用可特異性緩解觸覺過敏

阻斷DCN活動可以改善神經病理性疼痛期間的觸覺過敏。然而，VPL-PNs和抑制性神經元對觸覺過敏的具體功能尚不明確。由于Gr操作能夠調節正常小鼠的觸覺反應，并可能促進類似神經病理性疼痛的爪回縮特征，假設在神經病理性疼痛期間抑制Gr的VPL-PNs或激活Gr的抑制性神經元可以緩解機械性痛覺過敏。為了解VPL-PNs在神經病理性疼痛中的功能作用，在SNI造模后對VPL-PNs進行了化學遺傳學操控。與正常小鼠相比，SNI小鼠發展出預期的點狀觸覺過敏，而通過給予CNO部分緩解了這一現象。因此，化學遺傳學抑制VPL-PNs可選擇性且部分地減輕神經病理性疼痛期間的觸覺過敏。增強脊髓中的抑制作用可以緩解神經病理性疼痛的癥狀。有研究表明，在神經病理性疼痛期間，DCN的抑制作用可能會受損，這可能是沉默Gr抑制后觀察到類似神經病理性疼痛行為的原因。為測試增強Gr抑制是否能緩解神經病理性疼痛期間的機械性痛覺過敏，作者在SNI小鼠中通過光遺傳學激活Gr的抑制性神經元。鑒于多種激活模式的有效性，首先使用20 Hz刺激或連續470 nm藍光刺激來激活ChR2。結果表明，20 Hz刺激在減輕觸覺過敏方面不如連續藍光刺激有效。因此，在后續實驗中使用連續藍光刺激。藍光或橙光刺激并未減少對刷刺激的機械性痛覺過敏、由針刺引起的機械性痛覺超敏或Hargreaves熱測試引起的熱痛覺超敏。同時在化療誘導周圍神經病變模型（CIPN）中重復了這些實驗。與SNI類似，藍光刺激在CIPN小鼠中減少了對von Frey的觸覺過敏，但對刷刺激、針刺或Hargreaves熱測試無影響。總體而言，在多個神經病理性疼痛模型中，激活Gr的抑制作用特異性地減少了對低閾值von Frey刺激的點狀觸覺過敏。

圖四 增強Gr的抑制作用可減少神經病理性疼痛相關的爪回縮特征，并誘導條件性位置偏好

作者接下來研究了在SNI或CIPN后，激活Gr的抑制作用是否能夠緩解情感性疼痛。再次使用PAWS（基于撤爪速度的疼痛評估工具）追蹤對無害或有害機械刺激的爪回縮反應。在SNI小鼠中，光遺傳學激活Gr的抑制作用減少了觸覺刺激引起的移動距離、搖晃和速度，但對有害針刺無影響。接著，進一步研究激活Gr抑制是否能減少SNI小鼠的搖晃行為。盡管SNI小鼠未表現出實時的位置偏好，但在最終條件反射試驗結束1小時后，它們表現出對刺激側的偏好。與SNI類似，CIPN小鼠在激活Gr抑制時，對0.6-VF和刷刺激的爪回縮反應強度降低但對針刺無變化。CIPN小鼠也未表現出對激活Gr抑制性神經元的實時位置偏好，但在條件反射后1小時和24小時表現出顯著偏好。在神經病理性疼痛期間，降低Gr VPL-PN的活動或激活Gr的抑制作用可減少觸覺過敏和機械性痛覺過敏，但不影響痛覺超敏。此外，激活Gr抑制作用減少了與疼痛相關的縮爪反應（對原本無害的刺激），并在SNI和CIPN小鼠中誘導了與疼痛緩解相關的位置偏好。

圖五 全文摘要圖

總結

在本研究中，作者發現薄束核（Gr）中的VPL-PNs（投射至腹后外側核的神經元）受到初級傳入纖維和脊髓投射的不同支配。Gr能夠雙向調節觸覺敏感性，并在神經病理性損傷后變得過度興奮。降低Gr的輸出可以緩解觸覺過敏和情感性疼痛行為，突顯了其在觸覺誘發疼痛（異常性疼痛）中的重要作用。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115556