撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

急性髓系白血病（AML）是成年人中常見的急性白血病，其特征是未成熟的髓系細胞分化受阻和異常增殖，導(dǎo)致造血功能紊亂和危及生命的血細胞減少癥。AML 的發(fā)病率往往隨著年齡的增長而逐漸上升，同時總體生存率則下降。例如，超過三分之二的 AML 診斷在 55 歲以上，與此同時，65 歲以下患者的總體生存率約為 40%-45%，而 65 歲以上患者僅為 10%-15%。此外，超過半數(shù)的 AML 患者在一年內(nèi)病情復(fù)發(fā)，實現(xiàn)持久緩解的成年患者不到三分之一。急性髓系白血病（AML）原始細胞的固有異質(zhì)性，再加上白血病干細胞（LSC）對化療的耐藥性，給 AML 的有效治療帶來了巨大障礙。

CAR-T 細胞療法在治療難治性或復(fù)發(fā)性 B 細胞惡性腫瘤及多發(fā)性骨髓瘤方面取得了顯著成功。然而，其在急性髓系白血病（AML）患者中的療效未達預(yù)期，一個主要挑戰(zhàn)是在于缺乏像 B 細胞中 CD19 這樣的靶點。AML 原始細胞和白血病干細胞（LSC）上表達的大多數(shù)抗原也在正常細胞中表達，尤其是造血干細胞（HSC），因此，以這些抗原為靶點的 CAR-T 細胞療法會對正常造血功能產(chǎn)生脫靶毒性，從而導(dǎo)致粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥等。

2025 年 5 月 26 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院孫潔、錢鵬旭、裴善贍、黃河團隊合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：CD97-directed CAR-T cells with enhanced persistence eradicate acute myeloid leukemia in diverse xenograft models 的研究論文。

該研究表明，CD97是 CAR-T 細胞治療急性髓系白血病（AML）的理想靶點，使用 CRISPR-Cas9 敲除 T 細胞中的 CD97，并將 CD97 CAR 定向插入 TRAC 位點，由此構(gòu)建的 CAR-T 細胞能夠避免自相殘殺，增強持久效果，在多種異種移植腫瘤小鼠模型中根除急性髓系白血病。

CD97由

ADGRE5

與正常骨髓細胞相比，原發(fā)性 AML 細胞和白血病干細胞中 CD97 的表達水平升高。值得注意的是，CD97 在造血干細胞中的表達水平極低。此外，AML 中 CD97 的高表達與不良預(yù)后相關(guān)。CD97 在 AML 原始細胞和白血病干細胞的增殖和存活中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，維持其未分化狀態(tài)。所有這些證據(jù)都表明，CD97 可能是治療急性髓系白血病（AML）的一個合適靶點。

然而，T 細胞上也表達 CD97，這就導(dǎo)致 CD97 靶向的 CAR-T 細胞不僅會殺傷癌細胞，也會自相殘殺。

為了讓解決 T 細胞表達 CD97 導(dǎo)致自相殘殺的問題，研究團隊利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)敲除了 CAR-T 細胞中的 CD97，同時將 CD97 CAR 插入 TRAC 基因位點，從而構(gòu)建了CD97 敲除的 CD97 靶向的 CAR-T 細胞（CD97KO CAR-T cell）。

結(jié)果顯示，CD97 敲除的 CD97 靶向的 CAR-T 細胞（CD97KO CAR-T cell）能有效清除 AML 細胞系和原發(fā)性 AML 細胞，同時對造血干細胞/祖細胞（HSPC）表現(xiàn)出可耐受的毒性。此外，研究團隊對 CAR 的 CD3ζ 結(jié)構(gòu)域進行了突變，發(fā)現(xiàn)優(yōu)化后的 CD97KO-9728z-1XX CAR-T 細胞在體外以及多種異種移植小鼠腫瘤模型中均表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性。從機制上來說，轉(zhuǎn)錄譜顯示優(yōu)化后的 CAR-T 細胞延緩了分化并具有抗耗竭能力。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• CD97 是治療急性髓系白血病（AML）的 CAR-T 細胞療法的一個合適靶點；

• CD97 基因敲除策略減輕了 CD97 靶向的 CAR-T 細胞的自相殘殺；

• CD97

  KO CAR-T 細胞對造血干細胞/祖細胞（HSPC）表現(xiàn)出可耐受的細胞毒性；

• CD97

  KO-9728z-1XX CAR-T 細胞在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出卓越的功能。

總的來說，這項研究支持 CD97 作為急性髓系白血病（AML）的 CAR-T 細胞療法的一個有前景的靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00221-6