在新環境中進行目標導向的導航需要快速識別并利用重要位置。識別新的目標位置依賴于神經計算，這些計算能夠迅速表征位置并將位置信息與關鍵結果（如食物）聯系起來。然而，在行為相關位置觸發這些計算的機制尚不明確。

基于此，2025年4月9日美國埃默里大學和佐治亞理工學院Annabelle C. Singer研究團隊在Nature雜志發表了“Goal-specific hippocampal inhibition gates learning”揭示了目標特定的海馬抑制調控學習過程。

在此，作者展示了小鼠海馬CA3區的PV陽性中間神經元在識別和利用新食物位置方面具有因果作用：目標位置周圍的抑制活動減少會觸發表征重新激活，從而將目標位置與食物結果綁定。當饑餓的小鼠學習尋找食物時，CA3區的PV中間神經元在接近目標位置以及處于目標位置時顯著降低了放電活動。這些抑制性活動的減少隨著小鼠的學習過程預測獎勵位置，并且在正確試驗中表現得更加明顯。通過稀疏光遺傳學刺激阻止目標相關的PV中間神經元放電減少，會損害對目標位置的學習能力。破壞目標相關的PV中間神經元活動減少還會損害食物獲取后新目標位置的重新激活，這一過程將先前的位置與食物結果關聯起來，從而使小鼠知道稍后應該在哪里尋找食物。這些結果揭示了目標選擇性和目標預測性的抑制活動減少如何促進學習、關鍵位置的表征及其與結果的關聯。

圖一 小鼠接近已學習目標時，中間神經元的放電活動減少

為了研究新空間學習過程中海馬的活動，開發了一個虛擬現實（VR）行為范式，在受控環境中量化目標位置的學習進展。小鼠在一個有36個獨特墻壁圖案的環形軌道上移動，必須在三個獎勵區（RZs）舔舐以獲得獎勵，并通過設置超時和不均勻分布RZs來防止無差別舔舐和基于距離的策略使用。經過7到14天的訓練后，當小鼠接近獎勵區前的預期區（AZ）時，其移動速度平均降低了29%，而舔舐頻率增加了21%，表明它們已經學會了RZ的位置且成功執行任務需要視覺線索。在實驗的第一天，小鼠交替在熟悉軌道和新軌道（如軌道B或C）上導航，通過三天的試錯學習新的RZs。在新軌道的第一天，小鼠在新的AZ和非獎勵區（NRZ）之間沒有顯著的速度差異，但到了第二天或第三天，小鼠開始在到達RZ之前減速，顯示出它們學會了區分獎勵區域。與第一天相比，在新環境中的表現第三天提高了約30%，第二天提高了約20%，表明小鼠逐漸掌握了新軌道上的獎勵位置，展示了學習和記憶能力的進步。研究假設CA3區的中間神經元在目標位置周圍選擇性地調節興奮性活動。實驗結果顯示，當動物接近并進入重要位置時，獎勵信息會導致許多中間神經元協調減少抑制活動。在熟悉的軌道上，大多數NS中間神經元在接近三個不同的獎勵區時表現出顯著的目標特異性放電率降低。平均而言，這種放電率的減少在接近熟悉RZ前幾秒開始并且持續到進入RZ期間，放電率減少了大約15-20%。NS中間神經元在目標周圍的放電率減少不僅僅是由于行為變化引起的。研究還發現，在多種NS中間神經元亞型中，包括籃細胞、軸突突細胞（AAC）、膽囊收縮素（CCK）細胞和雙層細胞中，都存在目標相關的目標特異性抑制減少現象。進一步研究表明，PV中間神經元在接近和處于RZ時也表現出目標特異性的放電減少，這表明PV中間神經元對CA3錐體細胞的直接抑制作用。此外，成功識別目標位置之前和過程中，NS中間神經元的放電減少程度在正確試驗中比錯誤試驗更高。這些結果揭示了目標選擇性的抑制調控機制，即在接近目標位置時抑制性活動的選擇性減少發生在錐體細胞放電增加之前，這對于學習和識別關鍵位置至關重要。

圖二 與目標相關聯的抑制性活動減少是新目標學習的必要條件

作者在AZ和RZ進行的目標刺激與在相同大小的對照非獎勵區域（NRZ）進行的假刺激作了比較，每次刺激都在不同的新環境中進行。由于不同基因型的小鼠表現不同，并且為了控制表達視蛋白和刺激PV細胞所產生的非特異性影響，在兩種不同環境中，對PVxAi32小鼠中目標周圍的PV細胞刺激和遠離目標的假刺激進行了比較。在一個新環境中小鼠接受目標刺激，即專門在目標區域（AZ，獎勵區域RZ的前一個區域）和RZ刺激PV神經元。而在另一個新環境中，同樣的這些小鼠接受假刺激，也就是在遠離RZ的兩個連續的對照區域中刺激PV細胞活性。當在新環境中學習新目標位置時，如果通過光遺傳學手段刺激PV細胞來干擾目標相關聯的抑制性活動減少，則會顯著損害新目標位置的學習能力。具體來說，在接受PV目標刺激的小鼠中，盡管它們在不同天數內對不同環境中的NRZ表現出正常的運動速度和學習進步，但在進行目標刺激的環境中未能有效地學習新的目標位置。研究進一步指出，這種學習障礙并非由直接改變運動速度或舔舐行為引起，而是特異性地影響了目標位置處中間神經元放電率的減少。此外，在已經學會的老環境中增加PV細胞的刺激，并不會影響小鼠的行為表現，這表明PV神經元介導的抑制性減少對于學習新目標信息是必要的，而不是檢索已存儲的目標信息所必需的。這些結果表明，在接近和進入目標區域時，CA3區PV中間神經元的抑制性活動減少對于學習新的目標位置至關重要。這一過程有助于形成與目標相關的中間神經元反應，而這些神經元隨試驗次數變化的放電調整對于形成本能的選擇性響應是必要的。

圖三 在選擇任務中，目標相關聯的中間神經元活動減少會發生在CA1區域

在熟悉環境中的決策任務中，目標選擇性的中間神經元活動減少也發生在海馬CA1亞區。此外，作者發現NS中間神經元活動的減少并不會對環境中其他非獎勵但明顯的特征（例如指導導航行為的線索）作出反應。小鼠被訓練在一個Y型迷宮中通過中央軌道臂墻上的視覺線索進行導航。在大多數試驗中，中央臂起點處的一個線索指示了哪一側（左或右）是獎勵位置。在部分試驗中，當小鼠到達特定位置并經過短暫延遲后，會出現第二個視覺線索。這個被稱為“更新線索”的第二個視覺線索會出現在與原始線索相對的墻上，指示獎勵位置已經切換到另一側，動物必須將其記憶中初始計劃的目標臂更改為相反的選擇。作者發現，在該任務中，CA1區域的NS中間神經元活動在接近獎勵位置以及處于獎勵位置時顯著減少。在該任務中，更新線索對動物來說是非常重要的，因為它指示它們改變計劃的軌跡。然而，NS中間神經元活動在更新線索周圍并沒有顯著減少。這些研究結果表明，在熟悉環境中執行決策任務時，海馬CA1亞區會發生目標選擇性的中間神經元活動減少。重要的是，這些結果表明，CA1區域NS中間神經元活動的減少是針對目標位置的，而不是對環境中其他顯著特征的反應。

總結

在特定目標導向的學習過程中，海馬的抑制機制起到了關鍵的調控作用。通過精確控制和調節與目標相關的信息處理，海馬能夠有效地管理學習過程，這對于理解空間學習和記憶的神經基礎具有重要意義。這項研究不僅增進了我們對大腦如何處理和存儲空間信息的認識，也為開發相關疾病的治療策略提供了新的思路和技術手段。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08868-5