安進的TCE雙抗這次完勝肺癌之王——小細胞肺癌了。雖說都是肺癌，但是小細胞肺癌（SCLC）比非小細胞肺癌（NSCLC）惡性程度高太多。而安進首款針對實體瘤的雙抗——Tarlatamab繼去年讀出二期臨床的驚艷療效提前獲批后，如今在三期臨床試驗也達到了理想的OS終點，不折不扣地證明了自己的治療價值。

不僅如此，SCLC正在從治療困境的泥沼之中不斷被拉出。ADC、雙抗/三抗皆在該適應癥上不斷發力，這個適應癥雖然不算大，但正在不斷被諸多管線定點狙擊。

圖片來源：攝圖網

Tarlatamab的可靠療效

這里我們先對Tarlatamab的療效和研發歷程做一個較為詳實的梳理。

先從機制和結構開始，與傳統的雙抗結構不同，在我們所熟悉的抗體結構里面，應該是一個Y型的四肽鏈，包含Fab段（抗體與抗原結合的片段）與Fc段（抗體與效應分子或者細胞相互作用的部位）。而我們一般熟悉的雙抗來說，也應該是如下圖所示的對此結構，其中一端結合CD3，另一端結合抗原。

圖片來源：Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3(DLL3)in small cell lung cancer

但安進的Tarlatamab沒有這么設計，它把雙抗設計成了一個不對稱的結構，上端是與DLL3結合的部分，下端是與CD3結合的部分，這么設計的目的，以筆者的主觀猜測來看，是為了通過增大CD3-targeting部分與TCR結合的空間位阻，來減弱CD3-targeting與正常T細胞結合所產生的各種副作用，最典型的就是CRS（細胞因子釋放綜合征）。這種設計在后來的三抗設計中更加常見。此外，Fc兩條鏈之間的二硫鍵是必須要加的，為了最基本的穩定性。加上Fc段還起著增大分子量、延長血清半衰期的作用，不然就變成一個小型的融合蛋白了。

圖片來源：Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3(DLL3)in small cell lung cancer

TCE雙抗的機制已經有非常多地敘述了，這里不多加贅述。主要論述CD3雙抗用于實體瘤的優勢：實體瘤會通過下調MHC-I表面表達來逃避免疫監視，而TCE雙抗中的抗targeting-CD3片段可以直接激活T細胞受體（TCR）信號，從而達到繞過TCR-MHCI的通路目的，不受MHC-1下調的影響。

再梳理它的臨床試驗數據。2023年在ASCO上公布了它的臨床I期數據，總共107名患者接受了試驗，超過70%的患者接受過兩線治療，25%的患者對鉑類藥物無效，50%的患者接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療。對于SCLC患者而言，基線上其實非常后線了。此外，93%的患者發生了轉移。

圖片來源：Tarlatamab,a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager,in Recurrent Small-Cell Lung Cancer:An Open-Label,Phase I Study

最終療效方面，確認的ORR達到了23.4%，包含了2名CR和25名PR，這對于SCLC而言已經非常不容易了，DCR為51.4%。具體如下圖所示，我們可以看到在1mg時開始產生多名PR，隨著劑量遞增，患者反應率也變高。最終mPFS數據為3.7個月，mOS數據為13.2個月。當然，對于臨床I期試驗而言，劑量之間差距太大，mPFS和OS不應該是我們太關心的。只是說在臨床I期試驗中，對于它的療效有了部分的確認，然后就是定后面臨床試驗的劑量了。

圖片來源：Tarlatamab,a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager,in Recurrent Small-Cell Lung Cancer:An Open-Label,Phase I Study

安進的Tarlatamab是基于II期DeLLphi-301試驗獲得加速批準的。該次試驗劑量分為兩組，10mg和100mg，10mg組的ORR達到了40%，100mg組的ORR達到了32%，在68名達到客觀緩解的患者中，40名患者（59%）的緩解持續時間至少為6個月，20名患者（29%）的緩解持續時間至少為9個月。PFS和OS曲線和數據如圖所示，可以看到10mg組目前來看是最佳的療效：mPFS達到了4.9個月，OS達到了14.3個月。

圖片來源：Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer

無論如何，根據該次臨床試驗數據，Tarlatamab得到了FDA的加速批準。在后線治療SCLC適應癥上達到40%的ORR，它配得上。

上述是DeLLphi-301的情況，而本次公告所公布的是另一項三期臨床III期DeLLphi-304的情況，本次三期臨床與此前的II期單臂臨床并不相同，它設置了化療的對照組，安進目前的公告可以說是對臨床數據信心十足，接下來等它具體的詳細數據公布。

廣泛期非小細胞肺癌（ES-SCLC）能夠從化療到雙抗治療，這個突破是真正意義上從零到一的，并且三期臨床也突破了此前使用ORR作為主要臨床指標的桎梏，我們可以真切看到它與化療對照，能夠增加多少總生存期（OS）。

后續多抗迎頭趕上

安進的Tarlatamab開了一個好頭，之后諸多多抗管線均在后線治療SCLC上進行嘗試，最火熱的是DLL3靶點，它可以說是專門為了SCLC為代表的神經內分泌瘤而生的。

從后續的發展方向來看，在TCE雙抗之上再繼續加靶點，可以說是方向之一，這方面比較典型的企業是羅氏和樂普。

羅氏（中外制藥）方面，開發了DLL3/CD3/4-1BB三抗RO7616789，為此專門發了一篇論文論證三抗在刺激T細胞功效上要顯著優于雙抗。根據文獻，一是腫瘤模型體積殺傷，DLL3三抗和DLL3雙抗相比表明，DLL三抗具有更好的抗腫瘤活性。在最顯著的腫瘤體積縮小上，前者比后者的作用顯著很多。

二是對T細胞的激活作用。從DLL3三抗處理的腫瘤中分離出的T細胞中，顯示其產生的IFN-γ細胞因子相對于雙抗組顯著增加，這表明其誘導的T細胞活性更高且更持久。

國內的同靶點三抗為樂普生物的CMT012。

這是其中的一條路徑，另外的較為典型的三抗路徑是DLL3雙表位，典型是澤璟制藥的ZG-006，CD3加兩個DLL3表位，增加結合效果。

此外，默沙東的三抗MK-6070（HPN328）的路徑也有差異，它靶向的位點是CD3/HAS/DLL3，HAS目的是延長藥物半衰期。此外，它通過特有的TriTAC?平臺進行研發：可以讓T細胞到達腫瘤前保持“靜默”，提高安全性，延長半衰期。

然后就是TCE之外的雙抗了。目前進展較快的是勃林格殷格翰的BI-764532，靶向B7H3/DLL3，從臨床I期的數據來看，以70kg估算患者體重，劑量大于6.3mg下，SCLC患者ORR為26%，這個ORR算是中規中矩，可以再觀察之后的II期數據。

除此之外，康方的明星藥物AK112也在SCLC上進行了布局，目前已經進入了臨床II期階段。雖然這個市場對于AK112來說不算大，但產生的擠壓效應可能會改變DLL3相關靶點藥物的格局，對這些只做SCLC類型神經內分泌瘤的藥物市場進行擠壓。

ADC——從失敗到成功

ADC治療SCLC的發展歷程方面，繞不開一個藥物——Rova-T，一款在靶向DLL3的倒在上市前的ADC。Rova-T的問題在于用上一個過于早期的時代用PBD來做payload，毒素的治療窗口實在是不好掌握，劑量低無法產生療效，劑量高人體受不了，也和它當時激進的臨床進度有關——直接從臨床I期跳到了臨床III期。之后就是多項臨床三期的失敗了，令人嘆息的同時也算是給同行的一個警示。

直到現在，在TOP1i載荷發展得非常成熟的今天，第一三共這種沉淀深厚的ADC龍頭才開始逐步研究PBD毒素，公開了一些專利。

然后就是去年的明星管線——再鼎生物的ZL-1310，在臨床I期試驗中大放異彩。它用的是宜聯生物的平臺做的，療效好的同時毒性較高，對安全性窗口的把握需要非常有分寸。不過最后療效確實非常好，此前至少接受過一次治療的患者基線上，ORR能夠達到74%。并且一位患者，此前接受了DLL3雙抗療法的患者出現病情進展后，在接受ZL-1310治療后達到了PR，這為之后雙抗和ADC聯用提供了一次不錯的可能性基礎。

大概率基于此次臨床數據，恒瑞和信達近幾個月皆在DLL3 ADC上達成了重大BD。

然后就是DLL3 ADC的競爭對手——B7-H3 ADC了。代表企業是翰森，目前已經進入了三期臨床，獲得了突破性療法認證，并且將海外權益高價BD給了GSK。此外，非常值得注意的是宜聯生物的YL-201，在接受≥2.0 mg/kg治療且療效可評估的患者中，SCLC的緩解率達到了73.7%，并且樣本數據不算小，可評估療效的患者達到了57人。

宜聯生物作為一家ADC企業，它的價值值得被重視。

結語：此次安進在SCLC上的成功，除了值得在SCLC治療上樂觀之外，更重要的是考慮之后的問題，關于雙抗和ADC之間的聯用。ADC在SCLC上表現出了不俗的ORR，但還沒得到PFS方面的進一步驗證，現在正是搶先布局聯用性臨床的不錯時機。

參考來源：
1.Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer
2.Tarlatamab,a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager,in Recurrent Small-Cell Lung Cancer:An Open-Label,Phase I Study
3.Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3(DLL3)in small cell lung cancer
4.安進公司公告
5.YL201,a novel B7H3-targeting antibody-drug conjugate(ADC),in patients(pts)with advanced solid tumors:Results from a first-in-human phase I study
6.再鼎醫藥官網PPT

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