在臨床實(shí)踐中，肥胖常常與射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）相伴而行，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。肥胖不僅是HFpEF的主要危險(xiǎn)因素之一，還能顯著增加患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。為深入了解肥胖合并HFpEF的治療，在第3屆國(guó)際心血管代謝大會(huì)上，醫(yī)脈通特別邀請(qǐng)廣東省人民醫(yī)院黎勵(lì)文教授就肥胖合并HFpEF的流行病學(xué)現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制、最新治療進(jìn)展以及未來(lái)研究方向等熱點(diǎn)話題進(jìn)行了深入探討。

醫(yī)脈通：肥胖是HFpEF的主要危險(xiǎn)因素之一，可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致HFpEF發(fā)生和發(fā)展，增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。能否請(qǐng)您分享一下，目前我國(guó)肥胖合并HFpEF的流行病學(xué)現(xiàn)狀如何？肥胖促使HFpEF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制有哪些？

黎勵(lì)文教授

廣東省人民醫(yī)院

肥胖是導(dǎo)致HFpEF的重要危險(xiǎn)因素之一。根據(jù)中國(guó)心衰中心數(shù)據(jù)庫(kù)（CCA Database- Heart Failure）和慢病管理中心的數(shù)據(jù)，我國(guó)近50%甚至60%的HFpEF患者合并肥胖。

肥胖導(dǎo)致HFpEF發(fā)生的機(jī)制主要有以下幾方面：

首先，肥胖可導(dǎo)致脂肪，尤其是腹部脂肪堆積。腹部脂肪堆積意味著內(nèi)臟脂肪增加。內(nèi)臟脂肪是一種白色脂肪，具有一定的內(nèi)分泌功能，可引起胰島素抵抗等多種促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展的不利機(jī)制的發(fā)生。其中，胰島素抵抗是許多疾病的基本病理生理機(jī)制，即所謂的“共同土壤”學(xué)說(shuō)，可導(dǎo)致血糖異常、高血壓的發(fā)生及脂質(zhì)代謝異常等。

其次，脂肪組織增加會(huì)釋放炎癥因子，如白介素6（IL-6）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的升高，腫瘤壞死因子的釋放等，這些炎癥因子均在動(dòng)脈粥樣硬化和HFpEF發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

此外，脂肪組織堆積同樣會(huì)增加心肌細(xì)胞外的脂肪組織，從而加快心臟纖維化的進(jìn)程。HFpEF的發(fā)生與心臟舒張功能不良密切相關(guān)，纖維化可損害心臟舒張功能，心肌細(xì)胞外脂肪組織增加則進(jìn)一步加速這一進(jìn)程，進(jìn)一步促進(jìn)了HFpEF的發(fā)生發(fā)展。

總體而言，HFpEF與多種異質(zhì)性因素相關(guān)，肥胖是其中最重要的影響因素之一。

醫(yī)脈通：當(dāng)前臨床實(shí)踐中，針對(duì)肥胖合并HFpEF的常用藥物治療方案有哪些？這些治療方案在改善患者癥狀、延緩疾病進(jìn)展方面的作用如何？

黎勵(lì)文教授

廣東省人民醫(yī)院

第一類藥物，利尿劑

對(duì)于HFpEF患者而言，首要的治療策略并非單純的降低體重，而是改善患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和預(yù)后。從心衰治療角度來(lái)看，對(duì)于容量超負(fù)荷患者，減輕容量負(fù)荷至關(guān)重要。利尿劑是減輕容量超負(fù)荷最有效的藥物，也是應(yīng)用其他改善心衰預(yù)后藥物的基礎(chǔ)。

第二類藥物，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑

現(xiàn)有指南和專家共識(shí)均推薦HFpEF患者進(jìn)行SGLT-2抑制劑治療。SGLT2抑制劑可減輕容量負(fù)荷，且其減輕容量負(fù)荷的作用機(jī)制主要是將血管外細(xì)胞間質(zhì)間的液體拉入血管內(nèi)，增加液體排出，而非降低血管內(nèi)容量，這對(duì)維持正常血壓和心排至關(guān)重要。除此之外，?DELIVER和EMPEROR-Preserved等試驗(yàn)結(jié)果還證實(shí)，SGLT-2抑制劑可降低HFpEF患者的心血管死亡、因心衰再住院和急診就診的復(fù)合事件終點(diǎn)。

第三類藥物，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑和腦啡肽酶-血管緊張素受體拮抗劑（ARNI）

RAAS抑制劑和ARNI主要是抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用。針對(duì)HFpEF的PARAGON-HF研究亞組分析顯示，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或ARNI（如沙庫(kù)巴曲纈沙坦）在改善患者的一級(jí)終點(diǎn)事件方面近乎達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且可改善患者癥狀，尤其是對(duì)于女性和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜57%的患者。

第四類藥物，非奈利酮

2024年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC 2024）發(fā)表的FINEARTS-HF試驗(yàn)顯示，非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）非奈利酮可使射血分?jǐn)?shù)輕度降低和保留的心衰(HFmrEF/HFpEF)患者的心血管死亡和總體心衰事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低約16%。

總體而言，這些新型藥物的出現(xiàn)，可明顯改善HFpEF患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和預(yù)后。

醫(yī)脈通：越來(lái)越多的研究證實(shí)，新型藥物（如GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑等）能夠?yàn)镠FpEF患者帶來(lái)獲益。近年來(lái)，在肥胖合并HFpEF的藥物治療領(lǐng)域取得了哪些新進(jìn)展？您如何看待這些新進(jìn)展為該疾病治療帶來(lái)的改變和潛在影響？

黎勵(lì)文教授

廣東省人民醫(yī)院

首先，SGLT-2抑制劑相關(guān)進(jìn)展或最為顯著。從相關(guān)研究來(lái)看，HFpEF患者的體重相對(duì)更高，平均體重指數(shù)（BMI）在27kg/m2左右。對(duì)?DELIVER（達(dá)格列凈）和EMPEROR-Preserved（恩格列凈）研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，無(wú)論BMI＜25kg/m2，還是＞30kg/m2，患者均可在SGLT-2抑制劑治療中獲益。

其次，STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM試驗(yàn)等顯示，無(wú)論是否合并糖尿病，GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽（每周皮下注射一次，2.4 mg）均可降低BMI≥30 kg/m2患者的體重，改善生活質(zhì)量（堪薩斯城生活質(zhì)量評(píng)分[KCCQ]分值升高），降低NT-proBNP水平。對(duì)這兩項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，無(wú)論NT-proBNP＞800 pg/ml還是＜800 pg/ml，使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療均可獲益。

第三，新型GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽已在中國(guó)、美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)家和地區(qū)上市。近期發(fā)表的SUMMIT試驗(yàn)顯示，替爾泊肽不僅可降低肥胖患者的體重，改善糖化血紅蛋白等指標(biāo)，還可改善合并HFpEF患者的癥狀。

第四，線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)劑HU6可使患者的能量代謝消耗增加，從而降低患者體重。近期發(fā)表的研究顯示，HU6可使合并肥胖的HFpEF患者的體重降低超過(guò)10%，但不能改善患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的峰值耗氧量等指標(biāo)。因此，對(duì)此類藥物，未來(lái)仍需進(jìn)行進(jìn)一步探索，以發(fā)現(xiàn)更多新位點(diǎn)，研發(fā)更多新型藥物，從而使HFpEF患者獲益。

除此之外，F(xiàn)INE-HEART試驗(yàn)還顯示，BMI越高的肥胖患者在非奈利酮治療中的獲益更大，其心血管死亡或因心衰住院的復(fù)合事件終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)以及因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的降低幅度越大。

醫(yī)脈通：隨著對(duì)肥胖合并HFpEF研究的不斷深入，您認(rèn)為未來(lái)該領(lǐng)域的研究可能會(huì)聚焦于哪些關(guān)鍵方向，有望為肥胖合并HFpEF的管理帶來(lái)哪些突破性進(jìn)展？

黎勵(lì)文教授

廣東省人民醫(yī)院

首先，未來(lái)的研究重點(diǎn)將聚焦代謝領(lǐng)域，旨在通過(guò)藥物及非藥物手段降低體重，包括胃袖縮容手術(shù)，制定合理的營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)方案等。

其次，聚焦藥物研發(fā)。未來(lái)將在SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、GLP-1和GIP雙受體激動(dòng)劑等方面進(jìn)行更多的研發(fā)和探索。

第三，聚焦肥胖所致炎癥和纖維化，例如針對(duì)IL-6的拮抗劑。

第四，借助人工智能（AI）技術(shù)進(jìn)行遠(yuǎn)程指導(dǎo)，制定更詳細(xì)的個(gè)體化治療方案，為肥胖、肥胖合并HFpEF或其他系統(tǒng)疾病患者的管理提供更全面的預(yù)防/治療方案。

專家簡(jiǎn)介

黎勵(lì)文 教授

• 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師

• 廣東省人民醫(yī)院、廣東省心血管病研究所心內(nèi)三科行政主任，心衰中心主任，F(xiàn)ACC，F(xiàn)ESC

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)代謝性心血管疾病學(xué)組委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)心力衰竭學(xué)組委員、中國(guó)健康促進(jìn)與教育協(xié)會(huì)心肺血管健康分會(huì)常委、國(guó)家心血管病專家委員會(huì)心力衰竭專委會(huì)常委、國(guó)家健康科普專家?guī)斐蓡T、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)心力衰竭學(xué)組副組長(zhǎng)、廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)醫(yī)師分會(huì)副主委、廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭及代謝性心血管疾病專委會(huì)主任委員

• 《中華老年心腦血管病雜志》、《中華心血管病雜志》、《中華心血管病雜志（網(wǎng)絡(luò)版）》、《中華心力衰竭及心肌病雜志》等編委，《嶺南心血管病雜志》等審稿專家

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