▎藥明康德團隊編輯

眼下正是春夏交界，不少人會出現(xiàn)季節(jié)性過敏性鼻炎的癥狀——鼻子癢、不停打噴嚏、大量流清水鼻涕，甚至鼻塞到失眠，有人還會眼睛發(fā)紅發(fā)癢，伴發(fā)哮喘、鼻竇炎等。

順便澄清下，春天隨處可見的楊柳飛絮并不會導致過敏，空中大量看不見摸不著的細小花粉才是這個季節(jié)真正的過敏原。比如今年春季，花期提前到來，北京出現(xiàn)了數(shù)萬株圓柏樹的花粉爆發(fā)、形成“花粉霧”的情況，很多過敏患者備受折磨，甚至有網(wǎng)友表示“眼睛奇癢無比，難受得想把眼珠子放在滴眼液里洗一洗再裝回去”。

由于過敏對生活影響太大，有網(wǎng)友戲稱“氯雷他定是過敏季的救命藥”。氯雷他定是一種傳統(tǒng)的抗組胺藥，這類藥物可以抑制炎性介質(zhì)組胺與受體的結(jié)合、從而減輕過敏癥狀，但并不能從根源上阻斷過敏。

過敏的本質(zhì)是免疫系統(tǒng)在清除“不明外來物”。要從根本上阻斷過敏，先要阻斷發(fā)起免疫反應的關鍵分子——免疫球蛋白E（IgE）、細胞因子及受體等。目前針對這些靶點的藥物以單克隆抗體（簡稱“單抗”）類生物制劑為主。

在這個過程中，細胞因子白介素4（IL-4）的參與比IgE的產(chǎn)生還要早。目前在中國，獲批用于過敏性鼻炎的抗白介素4受體α亞基（IL-4Rα）生物制劑暫時只有一款（司普奇拜單抗，剛于2025年1月獲NMPA批準上市）。

好消息是，目前還有一款新型的靶向IL-4Rα的生物制劑——GR1802注射液，正在中國進行針對季節(jié)性過敏性鼻炎的臨床試驗，研究計劃為4周內(nèi)多次注射試驗藥物。北京、湖北、天津、山東、山西等地的20多家知名醫(yī)院都在招募參與者，湖北武漢的華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院是主要研究中心。

感興趣的朋友們，可以滑到文末查看試驗藥物介紹，也可點擊下方藍字直接獲取報名方式↓↓

全球10%-20%的人，正被過敏性鼻炎折磨

過敏性鼻炎又叫變應性鼻炎，影響著全世界10%-20%的人口。中國2011年調(diào)查顯示，過敏性鼻炎的自報患病率高達17.6%。在中國北方草原地區(qū)6個城市進行的流行病學調(diào)查中，花粉導致的過敏性鼻炎確診患病率在10.5%-31.4%之間。近年隨著養(yǎng)寵物的流行，對寵物皮屑過敏的人也越來越多。

過敏性鼻炎雖然不危及生命，但可不同程度地影響患者的生活質(zhì)量，比如工作、學習效率下降，影響睡眠；伴發(fā)支氣管哮喘、變應性結(jié)膜炎、鼻竇炎、鼻息肉、分泌性中耳炎等并發(fā)癥，還可能影響患者的心理及精神狀態(tài)，導致焦慮、抑郁等。

圖片來源：123RF

按照過敏原種類，過敏性鼻炎分為兩種：

• 季節(jié)性過敏性鼻炎：癥狀發(fā)作呈季節(jié)性，常見過敏原為花粉、真菌等季節(jié)性吸入過敏原。花粉過敏引起的季節(jié)性過敏性鼻結(jié)膜炎也叫做“花粉癥”。

• 常年性過敏性鼻炎：癥狀發(fā)作呈常年性，常見過敏原為塵螨、蟑螂、動物皮屑等室內(nèi)常年性吸入過敏原，以及某些職業(yè)性過敏原。

在中國，過敏原在不同地區(qū)差異很大，比如塵螨在南方的致敏率更高，艾蒿、豚草和蒲公英則是西北地區(qū)更常見的過敏原。

過敏性鼻炎是怎么發(fā)生的？如何從根本上治療？

前面提到氯雷他定所抑制的“組胺”，是肥大細胞被激活后釋放出來的炎性介質(zhì)。同時被嗜酸粒細胞釋放的還有白三烯，它們刺激了鼻粘膜感覺神經(jīng)末梢和血管，這才導致鼻癢、打噴嚏、流鼻涕等過敏癥狀。

圖片來源：123RF

目前治療過敏性鼻炎的大多數(shù)藥物，都是在抑制組胺、白三烯的釋放或后面出現(xiàn)癥狀的環(huán)節(jié)：

• 糖皮質(zhì)激素：抗炎、控制炎癥反應，如鼻內(nèi)局部使用的糠酸莫米松、丙酸氟替卡松或布地奈德鼻噴劑，還有口服和注射使用的激素。

• 抗組胺藥：阻斷組胺與H1受體的結(jié)合，第二代抗組胺藥還有一定的抗炎作用。如氮卓斯汀鼻噴劑、口服的氯雷他定、西替利嗪等。

• 白三烯受體拮抗劑：阻斷各類白三烯的生物學作用而發(fā)揮抗過敏和抗炎作用。如孟魯司特、扎魯司特，這類藥對鼻塞癥狀的改善作用優(yōu)于第二代口服抗組胺藥，而且能有效緩解噴嚏和流涕癥狀。

• 肥大細胞膜穩(wěn)定劑：可穩(wěn)定肥大細胞膜、阻止肥大細胞脫顆粒，從而抑制多種炎性介質(zhì)的釋放。包括色甘酸鈉、尼多酸鈉、四唑色酮、奈多羅米鈉、吡嘧司特鉀和曲尼司特等，可作為預防性治療藥物，在花粉播散前2周左右開始使用。

• 鼻腔減充血劑：可減輕鼻腔黏膜充血、腫脹，快速緩解鼻塞。目前常用的包括羥甲唑啉、賽洛唑啉、萘甲唑啉等。

• 抗膽堿藥：可阻止乙酰膽堿與毒蕈堿受體（M受體）相互作用、降低副交感神經(jīng)張力，從而減少腺體分泌、控制流涕癥狀。目前主要有苯環(huán)喹溴銨和異丙托溴銨等。

上述這些藥還分為一線用藥和二線用藥，當患者對一線用藥產(chǎn)生耐受性后，醫(yī)生可能會建議改用二線用藥或聯(lián)合用藥。

雖說這些藥能在一定程度上緩解過敏癥狀，但它們并不是從源頭上阻斷過敏反應的發(fā)生，只是抑制了過敏反應的“下游環(huán)節(jié)”，比如阻斷一些炎性介質(zhì)的釋放、阻斷它們和受體的結(jié)合。

而導致炎性介質(zhì)釋放的根本原因，是患者的免疫系統(tǒng)把吸入的過敏原當成了和致病細菌、病毒一樣的“壞人”，對它們發(fā)起了“免疫攻擊”。這個過程由IgE介導，還有各種Th2型細胞因子，如IL-4、白介素13（IL-13）、白介素5（IL-5）等，及細胞因子受體等參與免疫應答過程。

其中，IL-4是發(fā)揮關鍵作用的細胞因子：

• 在主要引起鼻癢、噴嚏、流涕的速發(fā)相反應（即過敏的前 期階段，通常在接觸過敏原的幾秒鐘內(nèi)開始發(fā)生，可持續(xù)幾小時）中，它對于IgE的產(chǎn)生、肥大細胞的激活至關重要，發(fā)揮作用的環(huán)節(jié)比抗IgE抗體還要早；

• 在主要引起鼻塞的遲發(fā)相反應中（即過敏的后期階段，通常發(fā)生在接觸過敏原后4-6小時），它還可以讓原本處于“待命”狀態(tài)的免疫細胞（初始CD4+T細胞）分化成專門促進過敏反應的“指揮官”——2型輔助性T（Th2）細胞，進而產(chǎn)生更多細胞因子，啟動2型炎癥反應。這就像吹響了更多“戰(zhàn)斗的號角”，導致鼻腔內(nèi)出現(xiàn)更持久的紅腫、分泌物增加等過敏反應，患者會感覺鼻塞越來越嚴重。

▲過敏性鼻炎的發(fā)病機制圖，其中IL-4的參與在IgE產(chǎn)生之前。圖片來源：參考資料[1]，藍字為健康榨知機總結(jié)標注

有沒有療法可以針對這些關鍵分子，從源頭上治療過敏呢？

當然有，那就是近年新興的生物制劑治療，包括抗IgE抗體、抗Th2型細胞因子（比如抗IL-4等）及其受體的抗體等。

1. 抗IgE抗體

在中國已獲批的抗IgE抗體只有奧馬珠單抗，適應癥有過敏性哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹，但暫未獲批單獨治療過敏性鼻炎。不過，由IgE介導的過敏性哮喘如果還合并嚴重的過敏性鼻炎，在過敏原回避和基礎藥物治療效果不佳時，醫(yī)生也可能會推薦使用奧馬珠單抗，可以同時改善鼻部癥狀。

2. 抗白介素4及其受體的藥物

目前在中國已獲批上市的有兩款藥物——度普利尤單抗和司普奇拜單抗。

（1）度普利尤單抗

已批適應癥包括中重度特應性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、哮喘和慢性阻塞性肺疾病，也不包括過敏性鼻炎。

度普利尤單抗能與IL-4及IL-13競爭性結(jié)合IL-4Rα。IL-4Rα是IL-4和白細胞介素-13（IL-13）共用的一個受體亞基。抗IL-4Rα單抗通過靶向IL-4Rα，可以同時抑制IL-4/IL-13通路的信號傳導，實現(xiàn)“雙靶點”的創(chuàng)新作用機制。

（2）司普奇拜單抗

已批適應癥包括過敏性鼻炎，還有中重度特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病。

它是靶向IL-4Rα的高親和力、人源化單克隆抗體，可選擇性地與IL-4Rα相結(jié)合，通過阻斷IL-4Rα與IL-4及IL-13結(jié)合，從而抑制其生物活性。

圖片來源：123RF

（3）GR1802注射液

還有一款在研新藥——GR1802注射液，也是靶向IL-4Rα的生物制劑。

GR1802是一款新型重組全人源抗IL-4Rα單克隆抗體注射液，可通過特異性結(jié)合細胞表面的IL-4Rα，同時阻斷IL-4、IL-13與IL-4Rα的結(jié)合，從而抑制由IL-4或IL-13介導的Th2型過敏反應。

目前，這款新藥已經(jīng)在有多個適應癥在中國處于臨床試驗階段，包括過敏性鼻炎、哮喘、中重度特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性自發(fā)性蕁麻疹。雖然還沒有GR1802針對季節(jié)性過敏性鼻炎的研究結(jié)果公布，但已經(jīng)有另外兩項適應癥近期公布了階段性的成果。

2025年2月，GR1802注射液用于慢性鼻竇炎伴鼻息肉的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果發(fā)表在《過敏與臨床免疫學雜志》（Journal of Allergy and Clinical Immunology）。患者每2周接受一次300 mg（首劑600 mg）GR1802注射液皮下注射，治療周期為16周，即總共打8針。結(jié)果顯示，GR1802注射液在治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者中展現(xiàn)了顯著的療效和良好的安全性。與接受安慰劑治療的患者相比，接受GR1802治療的患者在第16周時：

• 鼻息肉顯著縮小；

• 鼻塞癥狀顯著緩解；

• 同時，流涕、嗅覺減退等癥狀的嚴重程度也均有明顯改善。

• 特別值得一提的是，在中國慢性鼻竇炎伴鼻息肉人群中占比相對較高的傾向非嗜酸性粒細胞性鼻竇炎患者中，GR1802注射液也展現(xiàn)了良好的治療效果，為這一傳統(tǒng)治療難度較大的患者群體提供了新的希望。

2025年3月，GR1802注射液用于治療中重度特應性皮炎（AD）的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果發(fā)表在國際皮膚病學期刊《皮膚科治療》（Dermatologic Therapy）。研究共納入120例中重度特應性皮炎患者，按1：1：1的比例隨機分配至GR1802注射液300 mg組、150 mg組和安慰劑組，每2周接受皮下注射，持續(xù)16周，即總共打了8針。結(jié)果顯示，GR1802注射液對成年中重度特應性皮炎患者表現(xiàn)出初步療效和安全性：

• GR1802注射液300 mg組在第16周時的EASI-75（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)比基線改善至少75%）應答率達到75.0%，顯著高于安慰劑組。也就是說，這一組至少有四分之三的患者的病情和試驗前相比獲得了75%以上的大幅改善，包括病變部位大幅縮小或消退、嚴重程度大幅減輕。

• 而且在EASI-50（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)比基線改善至少50%）、EASI-90（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)比基線改善至少90%）等多個次要終點上也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，在降低皮損嚴重程度以及瘙癢程度方面均有出色表現(xiàn)。

好消息是，GR1802注射液針對季節(jié)性過敏性鼻炎這一適應癥的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，現(xiàn)在已經(jīng)開始報名了。研究計劃將參與者分為3組，分別是高劑量組、低劑量組和安慰劑組，在4周內(nèi)進行多次皮下注射，再在開始治療2周、4周時分別評估病情改善情況。也就是說，未來或許只需1個月內(nèi)打幾針GR1802，就有望明顯改善季節(jié)性過敏性鼻炎的鼻部和眼部癥狀。

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參考資料

[1]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組, & 中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組. (2022). 中國變應性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版). 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 57(4), 13. DOI：10.3760/cma.j.cn115330-20211228-00828

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[9]最近激增！網(wǎng)友稱“眼睛癢到想摳出來洗”……市長熱線被打爆了 . Retrieved Apr 16, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s/Apc2d7bu2k_dekMSEm32hQ

[10]重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司自愿披露關于GR1802注射液過敏性鼻炎適應癥獲得藥物臨床試驗批準通知書的公告|上海證券報 . Retrieved Apr 16, 2025 from https://paper.cnstock.com/html/2024-02/03/content_1874592.htm

[11]智翔金泰GR1802慢性鼻竇炎伴鼻息肉Ⅱ期臨床試驗結(jié)果發(fā)布于國際頂級過敏與臨床免疫學期刊JACI. Retrieved Apr 16, 2025 from https://www.genrixbio.com/#/article_details?id=60

[12]智翔金泰GR1802注射液治療中重度特應性皮炎II期臨床結(jié)果發(fā)表于國際皮膚病學期刊. Retrieved Apr 16, 2025 from https://www.genrixbio.com/#/article_details?id=61

[13]Zheng, M., Wu, D., Piao, Y., Tang, J., Quan, F., Guan, B., ... & Zhang, L. (2025). Efficacy and safety of GR1802 in uncontrolled chronic rhinosinusitis with nasal polyps: Placebo-controlled phase 2 trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology.

[14]Wang, S., Zhang, L., Liang, Y., Zhang, S., Wang, J., Man, X., ... & Xu, J. (2025). Efficacy and Safety of GR1802 in Patients With Moderate‐to‐Severe Atopic Dermatitis: A Multicenter, Randomized, Double‐Blind, Placebo‐Controlled Phase 2 Trial. Dermatologic Therapy, 2025(1), 6903760.

[15]一項評價GR1802注射液聯(lián)合背景治療在季節(jié)性過敏性鼻炎患者中的有效性和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床試驗. Retrieved Apr 16, 2025 from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

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