2020年底，美國(guó)FDA緊急批準(zhǔn)了兩種mRNA疫苗（輝瑞/BioNTech聯(lián)合研發(fā)的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273），為新冠疫情防控提供了革命性工具。

這兩款疫苗的巨大成功，開(kāi)啟了mRNA技術(shù)的新紀(jì)元，也促進(jìn)了mRNA疫苗在腫瘤等更多疾病領(lǐng)域的研發(fā)和應(yīng)用。

mRNA療法：癌癥治療新希望

疫苗是人類在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里最偉大的發(fā)明之一，每當(dāng)一款疫苗被研發(fā)出來(lái)，就意味著某些疾病將被擊敗，甚至永久性地從人類生活中消失。

而針對(duì)癌癥的疫苗也被人們寄予了厚望。

癌癥疫苗是指藥物進(jìn)入機(jī)體后，其中的腫瘤相關(guān)抗原(tumor－associated antigen，TAA)或腫瘤特異性抗原(tumor－specific antigen,TSA)通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ/Ⅱ提呈作用，激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、輔助T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)特異性識(shí)別抗原的能力，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。

圖片來(lái)源：參考資料1

事實(shí)上，癌癥疫苗的研究已經(jīng)歷很多階段，利用許多的技術(shù)和方法推動(dòng)腫瘤疫苗的研發(fā)。目前用于腫瘤治療的疫苗平臺(tái)有以下四種：全細(xì)胞疫苗、多肽疫苗、病毒載體疫苗、DNA/mRNA疫苗。

但此前，除了HPV疫苗等少數(shù)預(yù)防性癌癥疫苗，治療性癌癥疫苗發(fā)展并不順利，雖有獲批上市，但應(yīng)用有限。

相比較而言，近期崛起的mRNA腫瘤疫苗具有眾多優(yōu)勢(shì)：

①與病毒疫苗類似，mRNA腫瘤疫苗能夠同時(shí)遞送多種抗原，引發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，增加了腫瘤細(xì)胞根除的可能性。

②與多肽疫苗相比，mRNA的分子量更小，并且mRNA疫苗可以將多種抗原同時(shí)編碼進(jìn)mRNA序列當(dāng)中，并在細(xì)胞內(nèi)翻譯產(chǎn)生大量相關(guān)抗原。

③與DNA疫苗相比，mRNA疫苗是轉(zhuǎn)錄后的產(chǎn)物，是一條單鏈，不需要在細(xì)胞核中再進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，可以直接利用細(xì)胞中的原料，提高抗原產(chǎn)生效率，同時(shí)也避免外來(lái)信息整合進(jìn)入宿主的DNA中。

④開(kāi)發(fā)快速且靈活性高。mRNA疫苗的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，能夠快速響應(yīng)腫瘤抗原的變化。mRNA疫苗可以根據(jù)不同患者的腫瘤抗原進(jìn)行快速設(shè)計(jì)和合成，具有個(gè)性化治療的潛力。

⑤與其他療法的協(xié)同作用。mRNA疫苗可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）、化療和放療等傳統(tǒng)療法聯(lián)合使用，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。

mRNA腫瘤疫苗具有的這些優(yōu)勢(shì)，使其成為未來(lái)腫瘤免疫治療的重要方向之一。

首個(gè)上市在即

藥智數(shù)據(jù)顯示，目前全球已有數(shù)十個(gè)mRNA腫瘤疫苗正在開(kāi)發(fā)中，雖無(wú)上市產(chǎn)品，但Moderna與默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的mRNA-4157已進(jìn)入臨床3期，預(yù)計(jì)將在2027年上市，有望成為首款上市的mRNA腫瘤疫苗。

此外，德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech、國(guó)內(nèi)瑞宏迪醫(yī)藥、云頂新耀、康方生物、思路迪醫(yī)藥等公司也有mRNA腫瘤疫苗管線在研。

表1 全球在研mRNA腫瘤疫苗管線（部分）

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

Moderna和BioNTech兩家生物技術(shù)公司在領(lǐng)跑mRNA新冠疫苗之后，繼續(xù)領(lǐng)跑mRNA腫瘤疫苗。

mRNA-4157是Moderna公司開(kāi)發(fā)的一款個(gè)體化mRNA腫瘤疫苗，其抗原為包含編碼最多34種新抗原的單一合成mRNA分子，佐劑為脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）。該藥目前已啟動(dòng)三項(xiàng)Ⅲ期研究，分別為一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤和兩項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究。

圖片來(lái)源：Moderna公司

在2024年ASCO年會(huì)上，Moderna公布了mRNA-4157聯(lián)合Keytruda(帕博利珠單抗，pembrolizumab)治療已切除黑色素瘤的Ⅱb期臨床試驗(yàn)3年隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間約34.9個(gè)月，與單獨(dú)使用帕博利珠單抗相比，mRNA-4157與帕博利珠單抗聯(lián)用可使黑色素瘤患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低了62%。且與單獨(dú)使用帕博利珠單抗相比，mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗的總生存（overall survival，OS）時(shí)間的探索性終點(diǎn)更有利，2.5年OS率分別為96.0%和90.2%，其RFS時(shí)間顯著延長(zhǎng)，RFS率提高了19.2%。

值得一提的是，此前Moderna與默沙東就mRNA-4157已達(dá)成協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化mRNA-4157。Moderna預(yù)計(jì)2026年可能會(huì)公布mRNA-4157的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并有望拿下首款基于mRNA的個(gè)性化癌癥疫苗。

除了mRNA-4157，Moderna公司的mRNA-4359也已進(jìn)入臨床Ⅱ期。

BioNTech公司則開(kāi)發(fā)了兩個(gè)mRNA癌癥疫苗技術(shù)平臺(tái)：個(gè)體化新抗原特異性免疫治療平臺(tái)iNeST和針對(duì)特定適應(yīng)癥的“現(xiàn)貨”mRNA癌癥疫苗平臺(tái)FixVac。

圖片來(lái)源：BioNTech公司

基于iNeST技術(shù)，BioNTech開(kāi)發(fā)了BNT122（autogene cevumeran）。這是一種針對(duì)多種實(shí)體瘤的個(gè)體化癌癥候選疫苗，編碼多達(dá)20種患者特異性腫瘤新抗原，誘導(dǎo)針對(duì)患者個(gè)體腫瘤的免疫反應(yīng)。其治療胰腺癌的I期臨床研究顯示，50%（8/16）的患者檢測(cè)顯示誘導(dǎo)出新抗原特異性T細(xì)胞。在中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月時(shí)，獲得新抗原特異性免疫反應(yīng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著長(zhǎng)于無(wú)疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的患者。

BNT122目前正在各種實(shí)體瘤適應(yīng)癥中進(jìn)行評(píng)估，包括肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、黑色素瘤等。

基于FixVac技術(shù)，BioNTech開(kāi)發(fā)了BNT111、BNT113、BNT116三款癌癥疫苗，分別針對(duì)黑色素瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌，目前皆已進(jìn)入臨床研究階段。

國(guó)內(nèi)多家Biotech已布局

目前國(guó)內(nèi)mRNA腫瘤疫苗也已有多個(gè)產(chǎn)品處于臨床及臨床前研究階段，如云頂新耀的EVM16、上海瑞宏迪醫(yī)藥的HRXG-K-1939、成都威斯津生物的WGc-043、北京臻知醫(yī)學(xué)的IPM514、合肥阿法納生物的AFN18等。

EVM16是云頂新耀通過(guò)AI輔助研發(fā)的首款新型mRNA個(gè)性化腫瘤治療性疫苗。臨床前研究顯示，EVM16在小鼠模型中顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)展現(xiàn)出良好的安全性。而且EVM16與PD-1抗體聯(lián)用后具有協(xié)同抗腫瘤效果。目前該藥已在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院順利完成首例患者給藥。

另外，云頂新耀的通用型的現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14也已成功獲得美國(guó)FDA IND批準(zhǔn)，擬用于非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌等多種癌癥的治療。

HRXG-K-1939是上海瑞宏迪醫(yī)藥自主研發(fā)的個(gè)性化新抗原mRNA腫瘤疫苗，已在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院分別開(kāi)展實(shí)體瘤和胰腺癌的IIT研究。

WGc-043是成都威斯津生物研發(fā)的一款EB病毒陽(yáng)性腫瘤mRNA疫苗，已先后獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）IND許可，獲準(zhǔn)在兩地開(kāi)展臨床試驗(yàn)，這也是全球首款針對(duì)EB病毒相關(guān)腫瘤獲得IND批件的治療性mRNA腫瘤疫苗。

IPM514是北京臻知醫(yī)學(xué)研發(fā)的一種基于mRNA-LNP的現(xiàn)貨通用型腫瘤治療性疫苗候選藥物，可通過(guò)肌肉注射遞送一套經(jīng)優(yōu)化設(shè)計(jì)編碼近20個(gè)食管鱗癌(ESCC)腫瘤相關(guān)抗原表位序列的納米脂質(zhì)體藥物。目前一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、評(píng)估IPM514治療食管鱗狀細(xì)胞癌的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步有效性的臨床研究正在開(kāi)展中。

AFN18是合肥阿法納生物開(kāi)發(fā)的一款個(gè)體化腫瘤新生抗原mRNA疫苗，已在腫瘤癌前病變和實(shí)體瘤兩大領(lǐng)域分別獲得國(guó)家藥監(jiān)局的兩項(xiàng)臨床批件。

此外，康方生物于近期注冊(cè)了個(gè)體化mRNA疫苗單藥或聯(lián)合PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGF雙抗輔助治療胰腺癌的IIT臨床試驗(yàn)。

思路迪醫(yī)藥基于mRNA-LNP平臺(tái)開(kāi)發(fā)的首個(gè)mRNA腫瘤疫苗3D124計(jì)劃在今年向FDA及CDE遞交IND申請(qǐng)。

結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，mRNA腫瘤疫苗在癌癥治療領(lǐng)域方面展現(xiàn)出巨大潛力，并取得了顯著進(jìn)展，但仍然面臨遞送、免疫反應(yīng)調(diào)控、規(guī)模化生產(chǎn)等許多挑戰(zhàn)，距離全面用于臨床治療仍需大量研究和系統(tǒng)性驗(yàn)證。不過(guò)，隨著基礎(chǔ)研究的深入和相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，mRNA腫瘤療法有望在未來(lái)幾年取得更多突破，成為下一個(gè)腫瘤治療爆發(fā)領(lǐng)域。

參考資料：
1.https://link.cnki.net/urlid/11.1784.N.20240402.1658.028
2.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2024.09.029
3.DOI:10.12206/j.issn.2097-2024.202410034
4.醫(yī)藥領(lǐng)袖：后疫情時(shí)代BioNTech生存法則：進(jìn)軍mRNA癌癥疫苗
5.阿法納生物：阿法納生物個(gè)體化腫瘤mRNA疫苗臨床研究啟動(dòng)會(huì)順利召開(kāi)
6.醫(yī)藥筆記：康方生物：個(gè)體化mRNA疫苗啟動(dòng)胰腺癌IIT臨床研究
7.云頂新耀：云頂新耀宣布通用型的現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14注射液的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)

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