屬于mRNA技術(shù)的春風，眼看著再度吹起。

大洋彼岸，曾在大流行中風頭無兩的Moderna，近期宣布2027年有望推出首款腫瘤mRNA疫苗；海的這邊，Biotech云頂新耀則透露，其個性化腫瘤疫苗已完成首例給藥，通用型腫瘤疫苗申報FDA IND。

后COVID-19時代，mRNA領(lǐng)域亟需一場偉大的全面勝利，為自己接下來的前景證明。而腫瘤疫苗這個曾幾度受挫的大藥市場，顯然成為不少玩家的優(yōu)選項。

隨著探索推進，產(chǎn)品商業(yè)化節(jié)點近在眼前。但想要從中分一杯羹，仍需厘清一些關(guān)鍵問題。

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新的敘事

有目共睹，是COVID-19將mRNA疫苗技術(shù)從概念推向大規(guī)模市場應(yīng)用，催生了一大批“新神”。

例如，被輝瑞相中的BioNTech，后來確實讓它賺得盆滿缽滿。2022年，憑借COVID-19 mRNA疫苗，輝瑞攬獲高達378億美元的營收。Moderna也不例外，在其產(chǎn)品的推動下，同期錄得184億美元銷售額。

問題在于，COVID-19終究是過去了。

2020年以來，行業(yè)見證了太多棋差一招、滿盤皆輸?shù)陌咐＞瓦B輝瑞、Moderna這些搶灘成功者，也不得不在瘟疫之后，在財報和股價的壓力下，考慮巨輪的轉(zhuǎn)向。

盡管Biotech陸續(xù)出清，一批被高高捧起的明星公司迅速銷聲匿跡，但這大概并非mRNA技術(shù)的問題。事實上，2024年，Moderna就成功推出了RSV mRNA疫苗，為自己打開了第二條銷售增長線。

只不過，比起COVID-19來說，RSV能給到Moderna的空間還是太小了，mRNA產(chǎn)品也仍需更多的突破，例如在抗腫瘤市場。

mRNA靈活高效的模式，更容易應(yīng)對腫瘤的抑制性和個體的差異化，在其他技術(shù)手段無法介入下形成的天然空窗，mRNA腫瘤疫苗順其自然成為企業(yè)的著力點。

有專家學者指出，mRNA技術(shù)是進一步補充腫瘤治療武器庫的后備力量。腫瘤免疫治療近年來非常火熱，CAR-T細胞療法、PD-1已經(jīng)走入公眾視野，但它們只對一部分腫瘤有效，例如CAR-T目前主要治療血液瘤， PD-1對肺癌僅有20%左右的療效。如果想進一步擴充腫瘤治療的武器庫，需要腫瘤疫苗等新技術(shù)，“目前有很多腫瘤疫苗已經(jīng)進入臨床試驗階段，前景還是很好的”。

盡管暫時無法和巨人比肩，縱觀國產(chǎn)mRNA腫瘤疫苗賽道，亦是一派百舸爭流。

年初至今，國產(chǎn)mRNA疫苗企業(yè)相繼迎來里程碑事件：

? 1月，北京啟辰生生物首款治療原發(fā)性腦膠質(zhì)母細胞瘤的mRNA-DC腫瘤疫苗正式啟動I期臨床試驗的患者入組工作；

? 3月6日，云頂新耀個性化腫瘤疫苗EVM16完成首例給藥；

? 3月10日，新合生物依托AI技術(shù)研發(fā)的個性化新抗原治療性mRNA疫苗XH001臨床試驗申請獲CDE受理：

? 3月下旬，星銳醫(yī)藥個性化腫瘤疫苗STR-V005完成首例患者給藥；3月24日，云頂新耀通用型現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14獲FDA IND批準。

國內(nèi)mRNA腫瘤疫苗主要在研企業(yè)（數(shù)據(jù)來源：公開資料）

國產(chǎn)mRNA腫瘤疫苗已經(jīng)拉開競跑序幕，如何實現(xiàn)從跟跑到領(lǐng)跑，更考驗企業(yè)的底層技術(shù)。

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技術(shù)為王

可以確定的是，mRNA疫苗相較于傳統(tǒng)癌癥疫苗有著顯著優(yōu)勢，包括高效誘導(dǎo)保護性免疫反應(yīng)、副作用較低且生產(chǎn)成本更低。

但mRNA疫苗成藥，面臨著兩個關(guān)鍵性問題：穩(wěn)定性差、體內(nèi)遞送困難。

首先，mRNA作為長的單鏈核苷酸，序列非常不穩(wěn)定，容易發(fā)生斷裂，在質(zhì)量控制和生產(chǎn)上難度頗高。其次，因為它的不穩(wěn)定性，極易被人體內(nèi)和空氣中的RNA酶降解，如何穩(wěn)定地將其遞送至靶細胞成為另一難點。

新合生物自主研發(fā)的核心平臺NeoCura AI ALPINE通過整合腫瘤基因組學、轉(zhuǎn)錄組學及蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)，結(jié)合干濕實驗閉環(huán)驗證，將新抗原預(yù)測能力提升至行業(yè)領(lǐng)先水平，為個性化治療奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。并依托AI與RNA技術(shù)深度融合的創(chuàng)新模式，成功攻克了新抗原預(yù)測精度、mRNA遞送系統(tǒng)穩(wěn)定性及規(guī)模化生產(chǎn)等關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

攻克底層技術(shù)，并轉(zhuǎn)化為自己的專利，正在成為行業(yè)共識。

靶向遞送系統(tǒng)是mRNA技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵一環(huán)，也是該領(lǐng)域新藥研發(fā)中最容易出現(xiàn)的“短板”之一。為打破LNP遞送系統(tǒng)的國際專利壁壘，威斯津生物首創(chuàng)新一代mRNA遞送系統(tǒng)。

威斯津生物聯(lián)合創(chuàng)始人宋相容稱，新一代mRNA遞送系統(tǒng)通過多氮可電離脂質(zhì)替代已上市的LNP中的單氮可電離脂質(zhì)，結(jié)合中心組合設(shè)計策略，進而提高LNP的靶向性、體內(nèi)安全性和貯存穩(wěn)定性，開創(chuàng)出mRNA藥物遞送的全新技術(shù)。該技術(shù)于2023年8月獲得美國專利授權(quán)；2024年，多氮可電離脂質(zhì)再獲中國發(fā)明專利授權(quán)。

站在中國生物醫(yī)藥的DeepSeek時刻，AI理所當然成為兵家必爭之地。

mRNA技術(shù)背后所涉及的巨量蛋白、基因、轉(zhuǎn)錄和代謝組學數(shù)據(jù)，天然地和AI做一個強有力的結(jié)合。AI輔助抗原設(shè)計和序列優(yōu)化對疫苗的蛋白表達量、細胞免疫、體液免疫水平，疫苗的有效性、穩(wěn)定性、成藥性、專利保護性，以至于最后的臨床數(shù)據(jù)，和真實世界保護效力和安全性，起到至關(guān)重要的作用。

有業(yè)內(nèi)專家直言，對于小分子研發(fā)來說，AI是個可選項，但對mRNA尤其是腫瘤疫苗，AI是個必選項。

這也體現(xiàn)在新合生物不久前獲批臨床的XH001注射液。該疫苗通過高通量測序技術(shù)對患者樣本進行深度突變譜分析，再運用自主研發(fā)的NeoCura AI ALPINE腫瘤新抗原預(yù)測平臺篩選高免疫原性新抗原序列

也正是在AI技術(shù)加持下，云頂新耀突破mRNA序列設(shè)計優(yōu)化、高效遞送系統(tǒng)構(gòu)建等關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，推動mRNA腫瘤疫苗進入臨床階段。

公開資料顯示，云頂新耀自主研發(fā)的“妙算”系統(tǒng)（EVER-NEO-1）已迭代至第三代。通過深度學習優(yōu)化mRNA序列設(shè)計，將傳統(tǒng)18個月的研發(fā)周期壓縮至數(shù)月。其新抗原預(yù)測準確率甚至超越國際頂尖機構(gòu)，在臨床前模型中免疫原性捕獲率高達79.3%。

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路徑之辯

在支付體系與商業(yè)化的雙重枷鎖下，mRNA企業(yè)天然要面對腫瘤治療的個體化需求與高昂的成本之間的矛盾。個體化和通用型兩種策略，便成為商業(yè)化博弈下不同的路徑體現(xiàn)。

個性化定制和通用型設(shè)計是目前mRNA腫瘤疫苗開發(fā)比較主流的思路。具體而言，個體化腫瘤疫苗針對單個的病人，確定新生抗原后使用mRNA技術(shù)進行編碼，最后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)達到治療的目的。而個體化腫瘤疫苗制備過程長，且成本過高，所以產(chǎn)生另一種思路，即通用型腫瘤疫苗。

個性化新抗原腫瘤mRNA疫苗因精準靶向個體腫瘤特異性抗原，成為精準醫(yī)學的候選者，但在實際應(yīng)用中面臨新抗原鑒定的復(fù)雜性和資源消耗，從而限制其廣泛應(yīng)用。

基于此，通用型疫苗開發(fā)策略為癌癥免疫，提供了一種廣泛適用的潛在治療框架——不僅能夠省去冗長的抗原鑒定篩選過程，進一步縮短治療周期，還有望通過選擇臨床常見的病原體抗原，惠及更廣泛的癌癥患者。

但是，個體化和通用型二者并不割裂。

Pivotal bioVenture管理合伙人柳丹認為，幾乎沒有企業(yè)可以從頭完全避開對個體化腫瘤疫苗的探索，只有積累足夠多的樣本數(shù)據(jù)才能為通用型腫瘤疫苗做準備，通用型腫瘤疫苗是未來的主流趨勢。

他從產(chǎn)業(yè)邏輯角度分析，個體化腫瘤疫苗因為個體腫瘤抗原免疫特性的區(qū)別，潛在市場較為有限，且研發(fā)成本過高會影響其商業(yè)化后的可及性。通用型腫瘤疫苗潛在市場更為廣闊，但在廣譜抗原的選擇上需要研發(fā)者做“數(shù)學題”，如何選擇藥物覆蓋的抗原表達。

“從個體化走向通用型是趨勢，這需要一個過程。”柳丹表示，在這個過程中，現(xiàn)貨型腫瘤疫苗或許是個不錯的探索，“現(xiàn)貨型主要強調(diào)的是常規(guī)藥物的邏輯，患者來了就能打，不需要等待生產(chǎn)時間。通用型一般對應(yīng)的是個性化，前者是對某群腫瘤類型或者攜帶某些個突變的患者都可以使用的，后者針對個人定制。”

從理論上講，現(xiàn)貨型腫瘤疫苗靶向多種腫瘤相關(guān)抗原，適用范圍更廣，可以針對多個癌種且適用于不同階段的癌癥患者，而由于批量生產(chǎn)成本也會低很多，甚至可能低于單抗藥物，因此頗具競爭力。

由于識別腫瘤特異性突變并預(yù)測個別HLA等位基因?qū)?yīng)新表位的高難度，全球現(xiàn)貨型mRNA腫瘤疫苗研發(fā)仍處于早期階段。Moderna、BioNTech等巨頭多處于I/II研究階段，進展緩慢，國產(chǎn)進展也均處于早期階段。

不過，另一方面，這意味著國產(chǎn)企業(yè)幾乎與海外巨頭站在同一起跑線。正如宋相容所言，“follow只會讓別人搶占先機，只有自己做First-in-Class、做全球首創(chuàng)，才有機會獲得話語權(quán)并構(gòu)建核心競爭優(yōu)勢。

市場上尚未出現(xiàn)腫瘤mRNA疫苗，業(yè)內(nèi)共識是，這屬于時間問題。在第二屆國際生物科技創(chuàng)新與投資大會上，mRNA企業(yè)創(chuàng)始人回愛民接受同寫意論壇發(fā)起人程增江的現(xiàn)場訪談時表示，“整體來說，我覺得有個四五年時間，mRNA腫瘤疫苗會實現(xiàn)上市突破。”

—結(jié)語—

當一把萬能鑰匙出現(xiàn)時，沒人會拒絕它的誘惑。

腫瘤mRNA疫苗的研發(fā)是一場漫長的馬拉松，也是一場接力賽，賽道里奔跑的選手們遠沒有撞線。

在生物醫(yī)藥周期冷熱交替中，mRNA企業(yè)更應(yīng)鍛造前瞻的戰(zhàn)略眼光和強大的執(zhí)行落地能力，在工具革命與思維躍遷雙重共振下，迎接屬于自己的春暖花開。

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