【寫在前面】：本期推薦的是由梅州醫學科學院梅州人民醫院心血管病研究所、嘉應大學醫學院客家藥用生物資源研究所等研究團隊合作近期發表于Journal of Ethnopharmacology(IF4.8）的一篇文章，揭示甘草瀉心湯通過抑制ACSL4介導的鐵死亡減輕實驗性結腸炎。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Gancao Xiexin decoction attenuated experimental colitis through suppressing ACSL4-mediated ferroptosis

民族藥理學相關性

甘草瀉心湯（GCXXD），由甘草、半夏、黃芩、生姜、人參，黃連，棗組成，代表用于治療潰瘍性結腸炎（UC）的傳統中藥制劑。然而，GCXXD治療UC的潛在機制尚未完全闡明。

研究目的

潰瘍性結腸炎是一種以腸屏障破壞為特征的胃腸系統慢性炎癥性疾病。先前的研究表明，腸上皮細胞（IEC）中過度的鐵死亡激活會加劇結腸的損傷和局灶性通透性異常。鐵死亡的主要機制之一是脂質過氧化物，它依賴于長鏈酰基輔酶A合成酶4（ACSL4）合成膜磷脂。最近的研究結果提供了證據，表明GCXXD通過保護腸粘膜屏障顯著減輕了潰瘍性結腸炎（UC）的癥狀。因此，本研究旨在證明GCXXD的藥理機制與ACSL4介導的鐵死亡有關。

材料和方法

在這項研究中，我們評估了GSE134025數據集，并建立了由DSS引起的實驗性結腸炎模型，并用20mg/kg ACSL4抑制劑（羅格列酮）治療。結腸病理改變和阿爾新藍染色用于確認ACSL4抑制作為UC的可能治療方法。然后，我們檢查了用GCXXD（9,12,15 g/kg）治療后UC小鼠的疾病癥狀、腸黏膜修復和鐵死亡標志物。結腸組織的轉錄組研究揭示了GCXXD治療UC的潛在機制。最后，我們將ACSL4上游激動劑與GCXXD聯合應用于治療UC，以表明GCXXD通過改善ACSL4誘導的鐵死亡來減輕UC的炎癥。

結果

通過GSE134025數據集分析，我們發現ACSL4在UC患者中大量表達，其抑制劑成功地減輕了UC結腸的臨床體征和癥狀。此外，我們發現GCXXD改善了結腸長度和體重，同時增加了粘蛋白、occoldin和Claudin-1的表達。它還降低了結腸炎性細胞浸潤和IL-1β和TNF-α水平。同時，GCXXD有效降低了結腸炎小鼠的鐵死亡相關指標，如MDA、Fe2+、COX2和ACSL4，同時上調了GPX4的表達。通過對3%DSS和GCXXD治療組之間不同表達的基因進行KEGG分析，我們能夠發現海馬信號通路、花生四烯酸代謝與GCXXD處理之間的重要聯系。由于TEAD4作為ACSL4的上游轉錄因子發揮作用，我們將GCXXD和YAP激動劑Py-60聯合治療UC。值得注意的是，當ACSL4上游通路被激活時，GCXXD對腸黏膜損傷和鐵死亡的抑制作用減弱。

結論

甘草瀉心湯可能通過TEAD4/ACL4途徑減輕UC的鐵死亡。

圖文摘要

【前言】

根據研究，GCXXD在緩解或消除臨床癥狀、促進結腸病理改善以及提高治愈率和降低復發率方面優于美沙拉嗪。GCXXD通過調節免疫功能減少潰瘍性結腸炎患者的促炎因子IL-6和IL-17。最近的研究表明，GCXXD通過維持腸道黏膜屏障穩態對潰瘍性結腸炎有顯著的治療效果，但其機制尚不清楚。因此，仍需進一步研究其在治療潰瘍性結腸炎中的具體作用機制。鑒于鐵死亡在腸道黏膜損傷中的重要性，我們推測抑制鐵死亡可能是GCXXD在潰瘍性結腸炎治療中發揮作用的一種機制。本研究將探討ACSL4介導的鐵死亡作為潰瘍性結腸炎的潛在治療靶點。以GCXXD為例，將為解決UC的粘膜愈合問題提供新的見解。

【結果部分】

1.ACSL4介導的鐵死亡參與UC的發展

2.甘草瀉心湯對DSS誘導的結腸炎小鼠的改善作用。

3.甘草瀉心湯對粘膜損傷的影響。

4.甘草瀉心湯對鐵死亡的抑制作用。

5.闡明GCXXD藥理機制的轉錄分析。

6.YAP激動劑與GCXXD聯合給藥可降低GCXXD在UC中的治療效果。

7.Hippo通路的激活減弱了GCXXD對鐵死亡的抑制作用。

8.甘草瀉心湯通過抑制ACSL4介導的鐵死亡減輕實驗性結腸炎。

【結論與討論】

目前的研究證明了GCXXD通過抑制ACSL4介導的鐵死亡、恢復腸上皮細胞的正常脫落和再生以及促進腸粘膜屏障的自我修復，對潰瘍性結腸炎的有效治療（圖8）。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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