近日，CROI 2025上發(fā)布了一篇名為《一名杰出的精英控制者在被診斷出患有 HIV-1 32 年后失去病毒學(xué)控制》的報(bào)告。

這項(xiàng)研究跟蹤了一名 HIV-1 卓越型精英控制者（EEC）長(zhǎng)達(dá) 32 年的病毒控制情況。盡管該個(gè)體在大部分時(shí)間內(nèi)無(wú)需治療即可抑制病毒，但最終還是在 2016 年失去了控制，并在 2021 年開(kāi)始接受抗病毒治療。

研究發(fā)現(xiàn)，EEC 的病毒控制并非絕對(duì)穩(wěn)定，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，病毒儲(chǔ)存庫(kù)、病毒基因變異以及免疫反應(yīng)都會(huì)隨著時(shí)間發(fā)生波動(dòng)。

這表明，即便是長(zhǎng)期保持病毒控制的個(gè)體，也可能因?yàn)閺?fù)雜的病毒學(xué)和免疫學(xué)變化而喪失控制能力。該研究強(qiáng)調(diào)，理解這些動(dòng)態(tài)變化對(duì)于探索 HIV 功能性治愈至關(guān)重要。

01

HIV精英控制者的非凡能力

在HIV感染者中，存在一類(lèi)極其特殊的群體——卓越型精英控制者（EEC）。他們無(wú)需服用抗病毒藥物，便能將血液中的病毒載量壓制到檢測(cè)限以下（<50拷貝/mL）超過(guò)20年，同時(shí)保持正常的免疫功能，幾乎達(dá)到“功能性治愈”的狀態(tài)。

這類(lèi)人群僅占HIV感染者的0.1%-1%，是研究病毒與免疫平衡機(jī)制的天然模型。然而，這種控制是否永恒？2023年的一項(xiàng)研究通過(guò)追蹤一例確診32年后突然失控的EEC，首次揭示了長(zhǎng)期控制背后動(dòng)態(tài)博弈的真相。

02

從完美控制到免疫崩潰

這名男性患者于1985年確診感染HIV-1，1990年加入西班牙ECRIS艾滋病研究隊(duì)列。他攜帶獨(dú)特的遺傳背景：HLA-B39:01/B44:02基因型（與HIV控制相關(guān)）和CCR5Δ32雜合突變（可能阻礙病毒入侵免疫細(xì)胞）。

在確診后的31年里，他的病毒載量始終低于檢測(cè)限，僅出現(xiàn)4次短暫升高（均≤150拷貝/mL），CD4+T細(xì)胞也穩(wěn)定在正常范圍（500-1200個(gè)/μL）。

然而，2016年12月，他的病毒載量首次突破性升高，隨后持續(xù)反彈；到2021年10月，CD4+T細(xì)胞驟降至200個(gè)/μL（艾滋病診斷閾值），被迫啟動(dòng)抗病毒治療。這一從“完美控制”到“免疫崩潰”的轉(zhuǎn)折，成為研究團(tuán)隊(duì)解析失控機(jī)制的關(guān)鍵窗口。

03

三個(gè)維度數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)1985-2022年間采集的16份樣本展開(kāi)深度分析，涵蓋病毒庫(kù)演化、免疫應(yīng)答動(dòng)態(tài)和病毒功能變化三個(gè)維度。

病毒庫(kù)解析：通過(guò)“完整前病毒檢測(cè)技術(shù)（IPDA）”，精準(zhǔn)區(qū)分完整病毒DNA（含完整兩端結(jié)構(gòu)）與缺陷病毒（如5’LTR或3’LTR斷裂）。單基因組擴(kuò)增技術(shù)則從血漿和細(xì)胞中分離出病毒包膜蛋白（Env）基因，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)追蹤進(jìn)化軌跡。

病毒功能實(shí)驗(yàn)：將患者不同時(shí)期的Env基因插入假病毒，測(cè)試其介導(dǎo)細(xì)胞融合和感染CD4+T細(xì)胞的能力，并以高致病性毒株Bal作為參照。

免疫應(yīng)答評(píng)估：通過(guò)中和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血漿對(duì)自體病毒和標(biāo)準(zhǔn)毒株（如NL4-3）的抑制能力，同時(shí)利用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)量化HIV特異性T細(xì)胞分泌干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等關(guān)鍵分子的水平。

04

病毒與免疫的博弈

病毒庫(kù)的“偽裝與潰敗”

盡管患者在控制期內(nèi)維持極低病毒載量，但HIV-DNA庫(kù)始終存在。研究顯示，其病毒庫(kù)中95%以上為缺陷病毒：60%-80%的病毒因5’LTR斷裂無(wú)法轉(zhuǎn)錄，15%-30%因3’LTR缺陷難以包裝成完整顆粒。

真正的威脅來(lái)自極少數(shù)完整病毒——這些“潛伏者”的數(shù)量從確診23年時(shí)的1000拷貝/百萬(wàn)細(xì)胞驟降至失控時(shí)的不足10拷貝/百萬(wàn)細(xì)胞。這種看似安全的結(jié)構(gòu)，實(shí)則為病毒進(jìn)化提供了溫床。

Env基因的“進(jìn)化突圍”

病毒包膜蛋白（Env）是HIV感染細(xì)胞的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，在失控前10年，患者體內(nèi)Env基因的遺傳多樣性突然激增：與“祖先病毒”的平均遺傳距離從0.02%躍升至0.15%。

與此同時(shí)，這些Env變異體的功能顯著增強(qiáng)——失控期Env克隆的細(xì)胞融合效率達(dá)到高致病性毒株Bal的85%-100%（控制期僅為30%-50%），感染能力也提升2-3倍。這提示病毒通過(guò)“適應(yīng)性進(jìn)化”突破了免疫防線(xiàn)。

05

免疫系統(tǒng)的“鈍化與掙扎”

患者的免疫系統(tǒng)曾高效壓制病毒：控制期內(nèi)，其血漿對(duì)自體Env假病毒的中和效價(jià)高達(dá)1:1000（ID50），對(duì)標(biāo)準(zhǔn)毒株TRO.11的中和能力也維持在1:500。然而，隨著時(shí)間推移，這種保護(hù)逐漸瓦解——失控后，中和效價(jià)驟降至檢測(cè)限以下（≤60）。

T細(xì)胞功能同樣衰退：分泌IFN-γ的Gag特異性T細(xì)胞比例從峰值19.6%降至9.07%，標(biāo)志細(xì)胞毒性的CD107a表達(dá)完全消失，穿孔素分泌量下降70%。免疫系統(tǒng)的“疲勞”最終為病毒反撲打開(kāi)了缺口。

06

動(dòng)態(tài)平衡的終結(jié)與啟示

這項(xiàng)跨越32年的研究顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，EEC的病毒控制并非靜態(tài)的“凍結(jié)”狀態(tài)，而是病毒進(jìn)化與免疫壓制持續(xù)博弈的動(dòng)態(tài)平衡。

當(dāng)病毒通過(guò)Env基因的快速進(jìn)化獲得更強(qiáng)的感染能力，而中和抗體效價(jià)衰減、T細(xì)胞功能衰退時(shí)，平衡即被打破。這一發(fā)現(xiàn)為臨床實(shí)踐帶來(lái)重要啟示。

監(jiān)測(cè)方向：需關(guān)注Env基因多樣性、中和抗體效價(jià)及T細(xì)胞多功能性，這些指標(biāo)可能預(yù)警失控風(fēng)險(xiǎn)。

治療策略：針對(duì)Env進(jìn)化熱點(diǎn)設(shè)計(jì)疫苗，或通過(guò)免疫增強(qiáng)療法延緩T細(xì)胞衰竭，或可延長(zhǎng)控制期。

治愈挑戰(zhàn)：即使缺陷病毒占主導(dǎo)，潛伏的完整病毒仍可能“東山再起”，徹底清除病毒庫(kù)仍是治愈關(guān)鍵。

研究意義：該案例不僅是HIV研究領(lǐng)域的里程碑，更揭示了慢性感染中宿主與病原體博弈的普遍規(guī)律——真正的治愈不僅需要清除病毒，還需維持免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)壓制能力。這一發(fā)現(xiàn)為艾滋病及其他慢性病毒感染的治療提供了全新視角。

文章標(biāo)題：Loss of Virologic Control 32 Years After HIV-1 Diagnosis in an Exceptional Elite Controller

作者：Sara Frances, Anna Pons-Grífols,et al.

信息來(lái)源：CROI 2025

編譯：松鼠哥