腫瘤細胞如何克服抗腫瘤免疫反應并驅動腫瘤復發尚不清楚。2025 年 3 月，Immunity期刊發表題為Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer的研究論文，揭示耐藥乳腺癌細胞如何合成和分泌富含花生四烯酸的脂質來重編程腫瘤浸潤性中性粒細胞。這些免疫抑制腫瘤相關的中性粒細胞促進 T 細胞衰竭，使癌細胞逃避治療性免疫監視。

主要研究結論

腫瘤相關免疫檢查點阻斷和化療耐藥性三陰性乳腺癌細胞表現出增高的脂質積累

脂質積累與花生四烯酸（AA ）合成的增加相關

腫瘤來源的花生四烯酸重編程腫瘤中性粒細胞以增強免疫抑制

重編程的中性粒細胞通過增加PGE2 和 PD-L1 抑制 CD8+ T 細胞

研究選取成瘤后微環境內相對富集中性粒細胞的TNBC 細胞系進行建模，用 PD-1 抑制劑和紫杉醇聯合治療這些細胞系。結果發現，聯合治療僅能完全清除 2208L 細胞系，對其細胞系有限，且停止聯合治療后，仍有少數小鼠出現復發。進一步研究發現，這些耐藥的 TNBC 細胞，雖然增殖能力沒有提高，但其脂肪酸和脂類代謝相關通路卻異常活躍。脂質組學分析顯示，TNBC 細胞內含有大量甘油三酯，這些甘油三酯以脂滴的形式存在。

耐藥腫瘤細胞表現出脂質蓄積的表型

在耐藥腫瘤微環境中，中性粒細胞成為了主導免疫細胞。研究發現，與未處理的TNBC 細胞系共培養的中性粒細胞，其脂肪酸攝取和從頭脂肪生成相關基因的表達上調，脂質增多，免疫抑制性增強。這些發生變化的中性粒細胞，還會誘導 CD8+T 細胞耗竭。

通過IPA 生信分析發現，三陰性乳腺癌細胞是腫瘤微環境內花生四烯酸的主要來源。這些癌細胞會將花生四烯酸裝在胞外小體（EVs）內，然后近距離釋放 。中性粒細胞對花生四烯酸格外敏感，通過 COX2-PGE2 通路代謝花生四烯酸，并利用代謝產物前列腺素 E2（PGE2）來抑制抗腫瘤免疫。

腫瘤細胞是TME的主要AA來源

耐藥腫瘤細胞通過分泌含有aa的ev對鄰近的中性粒細胞進行重編程

研究對乳腺癌患者進行了回顧性分析。結果發現，對治療應答不佳的患者，其腫瘤微環境內花生四烯酸的含量明顯高于應答良好的患者，中性粒細胞的免疫抑制性也更強，CD8+T 細胞浸潤更少 。這表明，臨床中治療抵抗的三陰性乳腺癌患者，腫瘤微環境特征與研究中的發現高度一致。除了藥物干預，飲食調整也可能成為一種輔助治療手段。花生四烯酸主要來源于飲食中的ω-6 多不飽和脂肪酸，如亞油酸。減少這類脂肪酸的攝入，或許能夠降低腫瘤微環境中花生四烯酸的水平，從而抑制腫瘤的生長和轉移 。

本項關于三陰性乳腺癌中腫瘤衍生花生四烯酸重編程中性粒細胞促進免疫抑制和治療耐藥的研究，為我們深入理解三陰性乳腺癌的耐藥機制提供了全新的視角。研究揭示了花生四烯酸在腫瘤細胞與免疫細胞之間的復雜交互作用中扮演的關鍵角色，以及中性粒細胞如何被“策反”，成為腫瘤免疫逃逸和耐藥的幫兇 。基于這些發現，未來有理由期待針對花生四烯酸相關途徑的干預措施，能夠為三陰性乳腺癌患者帶來新的治療希望。