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摘 要

狂犬病的病死率極高。在嚴重暴露后的早期，注射狂犬病人免疫球蛋白能有效清除病毒并抑制病毒在體內擴增。狂犬病人免疫球蛋白可在注射狂犬病疫苗起效前的空窗期間起到有效保護作用，從而降低狂犬病的發病率。作為被動免疫制劑，狂犬病人免疫球蛋白在臨床上的合理使用一直存在爭議。據此，專家組調研狂犬病人免疫球蛋白相關資料，并結合臨床實踐撰寫本共識。本共識對狂犬病人免疫球蛋白的臨床應用等方面進行闡述，并對其臨床應用提出推薦意見，希望能為臨床工作者在實踐中提供參考，以助其合理應用。

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撰寫背景

狂犬病是由狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)感染引發的一種傳染病，其病死率幾乎為100%。在世界范圍內，狂犬病發病的死亡人數約5.9萬人/年。其中，亞洲國家的狂犬病死亡例數位居世界首位，約30000例/年。

盡管近年來我國人患狂犬病病例逐年減少，但其致死的人數仍位居我國傳染病的前列，我國仍是世界衛生組織(World Health Organization,WHO)認定的狂犬病發病高風險國家之一。

在藥物治療中，狂犬病人免疫球蛋白(Human rabies immune globulin,HRIG)可清除病毒，并有效抑制病毒在體內擴增。在注射狂犬病疫苗產生抗體效應的空窗期內給予HRIG,可有效預防機體感染并降低狂犬病的發病率。

目前，國內狂犬病暴露門診對HRIG的合理使用依然存在疑議。為更好規范其使用，撰寫組參考相關規范、指南和共識，結合臨床實踐編寫該共識，旨在為醫務人員在臨床實踐中如何合理使用HRIG提供參考。

03

共識制定方法

本共識檢索國內外數據庫，如PubMed、Web of Science、MEDLINE、Cochrane Library、EMBASE、BMJ Best Practice、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫和中國知網等。檢索時間為各庫建庫至2023年10月1日，檢索詞為：“狂犬病人免疫球蛋白(HRIG)”“狂犬病暴露(Rabies exposure)”、“暴露后預防(postexposure prophylaxis,PEP)”等。檢索內容包括發相關指南、專家共識、證據總結、系統評價、原始研究等。共識以文獻分析為基礎，通過調研和討論后形成推薦意見。本共識采用的證據等級和推薦意見分級見表1。

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HRIG在狂犬病中的作用

狂犬病是由RABV感染引起的一種人畜共患傳染病。暴露因素主要通過狂犬、疑似狂犬或不能確定是否患有狂犬病的宿主動物以牙齒、爪等對人體造成皮膚破損、組織撕裂、出血和感染等損傷，病毒入侵人體神經系統而發病。

RABV正常狀態下不能通過完整的皮膚感染人體。人被動物咬傷后，病毒在唾液中大量排出，通過受損的皮膚進入體內，從外周運動神經通過血腦屏障進入中樞神經系統。潛伏期最短的不到1周，最長為1年，通常為2-3個月，這取決于病毒量、受傷部位和受傷嚴重程度。狂犬病從感染到死亡可分為以下階段，分別為：潛伏期、前驅期(0-10天)、急性神經癥狀期(2-7天)、麻痹期和死亡期(5-14天)。

從狂犬病分期來看，潛伏期前就做好防控工作對避免發病和死亡的發生具有重要意義。

目前，狂犬病的預防措施主要有傷口沖洗和注射狂犬病疫苗，必要時候使用HRIG。其中，傷口沖洗可起到部分清除部分RABV,注射狂犬病疫苗通過主動免疫可產生RABV中和抗體。然而，研究提示狂犬病暴露后即使通過有效的傷口沖洗和接種狂犬疫苗仍有部分人群感染狂犬病。其原因是傷口沖洗后仍存在RABV。患者接種首針狂犬病疫苗后至機體產生抗體至少需要7天，而抗體達到保護水平(抗體>0.5IU/mL)最長需要14天。因此，接種疫苗至抗體達到保護水平存在空窗期。

HRIG作為被動免疫制劑。研究提示其對RABV具有雙重作用

1.中和病毒作用。

HRIG是狂犬病疫苗免疫健康人的血漿中提取的抗RABV的特異性高效價抗體，有多個抗原位點可作用于與病毒的糖蛋白。每個抗原部位的功能是相互獨立的。抗體能有效中和游離的病毒，并通過巨噬細胞的吞噬作用或補體溶解清除病毒，從而阻止病毒對宿主細胞的感染。

2.促進免疫應答。

HRIG產生的RABV特異性抗體與已吸附在宿主細胞表面的病毒顆粒或復制后在細胞表面的病毒結合，通過補體和抗體依賴細胞毒T淋巴細胞介導殺死感染細胞而清除病毒，同時刺激RABV特異性T淋巴細胞增殖，促進其識別和殺滅病毒感染細胞。因此，臨床上HRIG與狂犬病疫苗合用時，主動免疫可存在受抑現象(7天內)。但在第14天抗體水平與單純應用狂犬病疫苗相比無統計學顯著性差異，均可達到保護水平。

狂犬病病毒中和抗體(Rabies virus neutralizing antibodies,RVNA)最低血清濃度(0.5 IU/mL)是狂犬病疫苗接種后產生充分主動免疫的主要指標之一。大多數個體中，無論是否注射HRIG,在暴露后預防接種方案的第7-14天，RVNA可以達到該水平。

HRIG的起效與患者在接種疫苗開始產生自身抗體之前，在暴露部位產生中和抗體有關。有研究提示在第3-42天，經注射HRIG的受試者RVNA檢出率均為100%,并且RVNA水平在第3天達到峰值。在傷口周圍以較高濃度局部浸潤注射HRIG可為該高風險時段提供免疫保護，后續機體通過接種狂犬病疫苗在7-10天開始誘導主動免疫產生中和抗體以清除體內可能殘存的病毒。HRIG與狂犬疫苗配合使用，可為患者提供長期保護。

既往無狂犬病疫苗接種史的人群在接種首劑疫苗后，機體免疫系統發生應答產生抗體需要7-14天。而這對于狂犬病嚴重暴露損傷病例(如頭面部嚴重咬傷),可能導致免疫失敗。在傷口周圍以較高濃度浸潤注射HRIG中和RABV,可阻止病毒對傷口內及周圍組織中的感染。但在后續的治療中仍需全程狂犬病疫苗接種，確保抗體量和維持時間達到清除體內可能殘存的病毒的水平，并產生免疫記憶。據此，WHO建議對于狂犬病Ⅲ級暴露且既往沒有接受過規范狂犬病疫苗預防接種史者，應對傷口徹底清洗清創和接種疫苗，并在傷口周圍浸潤注射被動免疫制劑，以阻止病毒進入神經組織，獲得快速保護作用。另外，對于免疫功能嚴重低下的暴露者，即使Ⅱ級以上暴露或已經有狂犬病疫苗接種史者，也應合理聯用被動免疫制劑。

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狂犬病被動免疫制劑在臨床中的應用

被動免疫是狂犬病暴露后治療的重點之一。目前，狂犬病被動免疫制劑主要包括3種：抗狂犬病血清、HRIG和抗RABV單克隆抗體。其中，狂犬病免疫球蛋白可能是同源的(如HRIG)或非同源的(如狂犬病馬免疫球蛋白)。此外，靶向病毒G蛋白的單克隆抗體也已被批準用于暴露后預防。

在發展中國家，單克隆抗體價格昂貴且供應有限。考慮到藥物的成本和可獲得性，WHO修訂其狂犬病預防指南,并將抗狂犬病血清添加到基本藥物清單中。在暴露后預防期間，HRIG非常有效，但不能廣泛獲得，尤其是在狂犬病流行地區，成本是一個主要限制因素。最初，從接種過疫苗的馬匹產生抗RABV血清抗體而被廣泛使用，然而，研究顯示這些抗狂犬病血清可引起嚴重的不良反應，如血清病、過敏反應等。隨著純化的狂犬病馬免疫球蛋白的問世，血清病、過敏反應等不良反應明顯減少。

HRIG是采集人接種狂犬病疫苗后的血漿，經低溫乙醇蛋白分離病毒滅活等工藝后獲得的藥物。HRIG作為在我國主要上市應用的狂犬病被動免疫制劑，具有不良反應少的特點。因此，其在國內狂犬病暴露門診得到廣泛應用。藥物使用方式為傷口局部用藥和遠離疫苗注射部位給藥。根據WHO指南提示，傷口浸潤注射HRIG可最大限度地降低成本、減少多次注射給患者帶來的疼痛和藥物反應。

我國目前已獲批上市的HRIG見表2。

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HRIG臨床應用推薦意見

根據狂犬病暴露情況，結合調研和討論，本共識對HRIG在臨床中的使用給予相關推薦意見。

推薦意見1(證據級別A,推薦強度：強):以下情況推薦使用HRIG:

(1)首次Ⅲ級暴露者；(2)伴嚴重免疫功能低下的Ⅱ級暴露者； (3)傷口位于頭面部且不能確定致傷動物健康狀況的Ⅱ級暴露者。

國家疾控局綜合司、國家衛生健康委辦公廳發布的《狂犬病暴露預防處置工作規范(2023年版)》新版規范對狂犬病暴露分級和免疫預防程序有相關規定。具體內容見表3:

規范提示首次暴露的Ⅲ級暴露者，有嚴重免疫功能低下(如艾滋病臨床期、造血干細胞移植期間等)、長期大量使用免疫抑制劑(如激素等)、頭面部暴露的Ⅱ級暴露者均應盡早使用HRIG。有研究提示孕婦、正在使用免疫抑制藥物者、患有免疫抑制疾病者、艾滋病患者應在暴露后盡早注射HRIG。如未能及時注射，建議在首針疫苗接種7天內盡早注射HRIG,不論后續是否在第3天和第7天接種狂犬病疫苗，機體都可對狂犬病疫苗產生活性抗體反應，此時再注射HRIG可能造成抗體的浪費。其原因為注射疫苗逐步產生抗體對抗HRIG。

目前，WHO和我國對狂犬病暴露分為三級。多數狂犬病暴露屬于第Ⅲ級。分類中也存在傷口的嚴重程度、數量和位置的爭論。因此，對狂犬病暴露更細分級有助于臨床及時合理使用HRIG。

有研究顯示第Ⅲ類分級包括所有咬傷，占63.7%(n=29,062)。第Ⅰ類分級最不常見，有舔/觸摸3.8%,第二類分級包括無出血的劃傷占21.2%。另有研究提示，在711例人狂犬病病例中，63.3%屬于Ⅲ級暴露，6.3%屬于Ⅰ級暴露，30.4%屬于Ⅱ級暴露。再有報道顯示1015名動物咬傷受害者中有564名(55.6%)是Ⅲ級暴露。而在422例暴露病例中顯示，Ⅲ級暴露更占優勢，其中95%以咬傷的形式發生，這些病例均被歸為Ⅲ級(n=399)。剩下的大部分是第Ⅰ級，只有23例是第Ⅱ級(劃痕。較早的數據表明，在沒有適當干預的情況下，嚴重情況下發展為狂犬病是可以預測的。例如，在未接種疫苗的病例中，狂犬病發病率為：頭部：50%-80%,手指/手：15%-40%,腿：3%-10%。

有研究認為可以根據神經解剖學把狂犬病暴露分為四級，面部、頭部和頸部似乎是最重要的部位。研究提示在四分級暴露分類中，其中IV級暴露包括面部、頭部和/或頸部的所有嚴重咬傷，臨床醫生應該結合經驗判斷來區分IV級和Ⅲ級暴露。然而，后續需要更多的臨床依據證實。例如，身體其他部位的多次咬傷和/或非常嚴重的咬傷可能升級為IV類暴露，有適當的暴露后預防，很少有咬傷手指的情況發展為狂犬病。研究建議WHO修改用藥建議，對所有的IV級暴露均應以20 IU/kg計算的HRIG全劑量浸潤給藥。如果條件允許，治療可考慮使用更高濃度的HRIG。

推薦意見2(證據級別B,推薦強度：強):手指、腳趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特殊部位按照局部可接受的最大劑量HRIG浸潤注射。使用時注意避免出現骨筋膜室綜合征，傷口全部注射后剩余藥物可在遠離疫苗注射部位的肌內注射。對傷口多且嚴重者，可適當稀釋以確保全部傷口的浸潤注射。

HRIG治療劑量為20IU/kg,主要在傷口周圍浸潤注射。其使用對象主要為被咬傷的高風險患者，尤其是深部(多處)傷口、頸部(面部)傷口和原本患有嚴重免疫缺陷病的患者。頭面部和手足注射HRIG應根據注射部位的解剖特征、組織致密程度等因素調整注射量。手指、腳趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特殊部位因其解剖空間有限，按照局部可接受的最大劑量HRIG浸潤注射，但注射局麻藥后組織腫脹可能影響HRIG的浸潤量，因此應注意避免出現骨筋膜室綜合征。面部損傷時，應盡量在Ⅰ期閉合傷口前注射HRIG。對傷口多且嚴重者，HRIG劑量不足以浸潤注射全部傷口的，可適當稀釋以滿足全部傷口的浸潤注射。如全部傷口進行浸潤注射后尚有剩余，可將剩余的HRIG注射到遠離疫苗注射部位的肌肉內。

推薦意見3(證據級別B,推薦強度：強):HRIG應根據傷口類型(如劃傷、穿刺傷、撕裂傷等)采取不同的注射給藥方式。傷口均優先考慮局部足量注射，對不適宜注射的傷口部位，可考慮采取包括原液沖洗、浸潤濕敷等特殊措施。

(1)對于劃傷的傷口

對于劃傷傷口，傷口長度≤4cm的可采用“一針平行法”,即使用5mL注射器抽取適量HRIG,在傷口一端沿傷口走形，距離傷口皮緣0.5 cm處入針，注射器針尖部超過傷口至少0.5 cm,緩慢退針同時將HRIG緩慢均勻注射于傷口深部。觀察浸潤注射效果，呈現為HRIG在組織內滲出或皮下隆起邊緣超過傷口邊緣至少0.5cm。傷口長度>4cm,按照多次“一針平行法”完成浸潤注射。

(2)對于穿刺的傷口

對口位于指尖、足尖部穿刺的傷口，且傷口入口直徑小，深度較深時，采用“一針成角注射法”,即使用1mL注射器抽取適量HRIG,在傷口近端距離傷口皮緣0.5cm處入針。根據傷口深度，進針方向與手指長軸成角(約45-60度),盡量避開神經走形位置，觀察浸潤注射效果。呈現為稍有HRIG在傷口組織內滲出或傷口周圍略蒼白。

位于相對疏松組織的穿刺傷口，采用“三針環形封閉法”:即使用5mL注射器，抽取適量HRIG,以近等邊三角形環形封閉傷口，三角形邊距傷口最近距離至少0.5 cm,較近傷口可按同一傷口封閉，略遠可共用三角形邊長，再遠者按單一貫穿傷處理，觀察浸潤注射效果。呈現為稍有HRIG在組織內滲出或皮下隆起邊緣超過傷口邊緣至少0.5 cm。

(3)對于撕裂的傷口

對于撕裂傷口，評估全部傷口浸潤需要總體積量，若超過HRIG體積總量，其用量不足以進行浸潤時，可把HRIG稀釋2-3倍，并加入生理鹽水稀釋至足夠的量。HRIG均勻注射全部傷口，按照注射器針部長度(5mL注射器針部長度為2.5 cm)計算傷口所需針數，每次長度不超過2.5 cm,觀察浸潤注射效果。呈現為傷口全部浸潤，頭面部優先。

(4)對于不適宜進針注射的傷口

對于不適宜進針注射的傷口部位，如眼部玻璃體、牙齦、鼻腔粘膜等部位，可采用HRIG原液沖洗、浸潤濕敷等方法。傷口徹底局部清洗后，將HRIG多次滴注或涂抹到粘膜或傷口表面，盡量使其發揮局部中和RABV的作用，剩余劑量作同側頸背部肌內注射。

(5)對于指甲貫穿傷的傷口

對于指甲貫穿傷的傷口，需行拔甲術后再按照傷口類型注射浸潤HRIG。傷口如解剖學結構允許情況下，均優先考慮局部足量注射。原液沖洗和浸潤濕敷為特殊情況下可采取的措施。

推薦意見4(證據級別A,推薦強度：強):HRIG的推薦劑量為20IU/kg。其主要原則為確保傷口局部充分給藥。

在發展中國家，單克隆抗體藥物價格昂貴且供應有限。考慮到藥物成本，WHO最近修訂了狂犬病預防指南，單克隆抗體的使用僅限于傷口部位的浸潤給藥。為盡量減少預防接種異常反應的發生，二戰后開始嘗試生產同源產品，HRIG逐步得到廣泛應用。HRIG的規格(常為2mL/瓶、3mL/瓶、10 mL/瓶)可覆蓋所有絕大部分人群。通過HRIG、傷口沖洗和狂犬病疫苗相結合應用，至今仍未有暴露后預防失敗的報道,這也提示HRIG臨床應用的有效性。WHO也建議HRIG對傷口的浸潤給藥，但不是按每公斤體重劑量給藥。目前國家《狂犬病暴露預防處置工作規范(2023年版)》提示有關HRIG使用推薦劑量仍是20IU/kg。

當患者進行暴露后預防時，HRIG應滲透至所有傷口內部或周圍，直至最大計算劑量。HRIG的局部傷口浸潤具有經濟實用性。對于多發嚴重傷口，如果HRIG的用量不足以浸潤，建議將HRIG稀釋2-3倍，并用生理鹽水稀釋至足量。

推薦意見5(證據級別B,推薦強度：強):HRIG應盡量在傷口清潔后盡快使用。

HRIG的作用原理是在傷口局部中和病毒，以降低進入機體的病毒數量，故應盡早注射。分次注射帶來操作不便并延遲對傷口內對病毒中和作用，可導致被動免疫失敗。如未能在暴露當天注射HRIG,7天內仍可注射。

推薦意見6(證據級別B,推薦強度：強):注射HRIG后3個月內不能接種麻疹等活病毒疫苗。

注射HRIG后3個月內不能接種麻疹等活病毒疫苗。其原因為HRIG作為抗體物質，可能干擾疫苗的免疫應答，造成疫苗的主動免疫作用減弱。暴露者在3個月內已經接種活病毒疫苗，期間若發生狂犬病嚴重暴露，可考慮使用狂犬病被動免疫制劑，如抗RABV單克隆抗體。

推薦意見7(證據級別B,推薦強度：強):已完成暴露前或暴露后的疫苗接種，再次暴露是否需要使用HRIG,主要根據個體的免疫功能而定。

只要全程足量注射疫苗，機體通過主動免疫通常已經產生足量的保護性抗體，再次暴露通常無需再使用HRIG。但有嚴重免疫功能障礙的除外。研究顯示正在使用免疫抑制藥物、患有免疫抑制疾病以及艾滋病患者都應在暴露后盡早注射HRIG。這提示有嚴重免疫功能障礙個體對HRIG應用與普通人群不同。

推薦意見8(證據級別B,推薦強度：強):接種期間再次暴露，7天內未使用HRIG應追加注射。但7天以上可不注射。

接種期間再次暴露，主要根據個體暴露時間決定是否注射狂犬病被動免疫制劑。其原因為暴露個體接種第一針狂犬病疫苗后至機體產生保護性抗體通常需要7天。因此，7天內(含7天)注射HRIG有臨床意義。若超過7天，機體通過注射疫苗主動免疫已經產生保護性抗體，再注射HRIG臨床意義不大。

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HRIG的臨床用藥指導

1.HRIG和狂犬病疫苗不能注射在同一部位。

由于HRIG可對疫苗主動免疫產生抑制作用，故為減少該作用的產生，HRIG和狂犬病疫苗不能注射在同一部位。

2.狂犬病疫苗和HRIG不能同一個注射器注射。

使用同一個注射器注射狂犬病疫苗和HRIG可能會失去其有效成分并影響疫苗的免疫原性。藥物進入人體后可能造成嚴重的不良反應。因此，狂犬病疫苗和HRIG不宜同一個注射器注射。

3.HRIG使用過程中需注意過敏性休克等不良反應，做好觀察和防范，必要時改用其它種類狂犬病被動免疫制劑。

2023年10月國家藥監局發布使用HRIG監測到下列不良反應/事件：發熱、疼痛、皮疹、頭暈、過敏性休克和心悸等。目前，國內主要以局部浸潤注射為主，過敏反應發生率約為0.09%。不良反應主要表現為疼痛，尤其是在面部、手、足等部位注射時，多數患者疼痛難忍。

在臨床使用時，HRIG可在冰箱取出后應室溫下靜置數分鐘，以避免注射時藥物溫度過低，減輕機體疼痛。其余不良反應包括頭暈、胸悶等，考慮為疼痛刺激引起的血管迷走神經反應,在注射HRIG前應盡量避免空腹，做好觀察和防范。一旦發生過敏性休克，治療的關鍵是保持呼吸道通暢和維護有效的呼吸與循環功能。注意立即停止可疑過敏原進入，確保氣道開放和給氧。藥物救治方面可選擇腎上腺素肌注(靜注),同時也可考慮糖皮質激素類藥物。在搶救過程中需注意補充液體，糾正水、電解質以及酸堿平衡。

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總 結

綜上，HRIG作為狂犬病暴露后的重要預防手段，使用時應在遵循相關規范的前提下，根據傷口類型和解剖部位，采取個體化用藥的原則。給藥方式需靈活應用，如局部浸潤注射、遠端肌肉注射、原液沖洗和浸潤濕敷等。治療中需做好對傷口的局部處置，確保充足的藥物中和傷口的病毒。小結如下：

1.首次Ⅲ級暴露的個體以及伴嚴重免疫功能低下的Ⅱ級暴露者，或者傷口位于頭面部且不能確定致傷動物健康狀況的Ⅱ級暴露者，推薦使用HRIG;

2.手指、腳趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特殊部位按照局部可接受的最大劑量HRIG浸潤注射。使用時注意避免出現骨筋膜室綜合征，傷口全部注射后剩余藥物可在遠離疫苗注射部位的肌內注射。對傷口多且嚴重者，可適當稀釋以確保全部傷口的浸潤注射；

3.HRIG應根據傷口類型(如劃傷、穿刺傷、撕裂傷等)采取不同的注射給藥方式。傷口均優先考慮局部足量注射，對不適宜注射的傷口部位，可考慮采取包括原液沖洗、浸潤濕敷等特殊措施；

4.HRIG的推薦劑量為20IU/kg。其主要原則為確保傷口局部充分給藥；

5.HRIG應盡量在傷口清潔后盡快使用；

6.注射HRIG后3個月內不能接種麻疹等活病毒疫苗；

7.已完成暴露前或暴露后的疫苗接種，再次暴露是否需要使用HRIG,主要根據個體的免疫功能而定；

8.接種期間再次暴露，7天內未使用HRIG應追加注射。但7天以上可不注射。

本專家共識基于目前所能獲取國內外文獻證據而編寫，旨在對HRIG在狂犬病暴露臨床應用提供參考，存在一定的局限性。其內容隨著臨床研究證據的不斷積累不斷修訂與完善。

利益沖突聲明：無。

免責聲明：本文公布的專家共識內容是由專家組成員根據現有醫學證據和實踐經驗共同討論形成。該內容僅供相關醫務人員學習參考，用于介紹HRIG在臨床如何合理應用，非國家規范或指南，不具備法律效力。本共識內容的采用應結合專業人員的專業判斷，并且使用本共識內容是自愿的。對于任何因使用本共識內容而造成的個人傷害、財產損失、錯誤或遺漏，專家組不承擔任何法律責任。

來源：廣東省藥學會

* 此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

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