編者按：“藥解消化”——消化臨床藥學(xué)前沿，是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院謝棟副主任藥師共同發(fā)起的消化藥師相關(guān)學(xué)術(shù)專欄，以消化用藥和藥學(xué)服務(wù)為主題，介紹國內(nèi)外消化系統(tǒng)藥物治療熱點(diǎn)和消化臨床藥師創(chuàng)新的藥學(xué)服務(wù)模式，幫助藥師了解相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，促進(jìn)消化臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)水平和能力的提升。本期主要內(nèi)容：介紹在美國上市的生物類似藥及其在炎癥性腸病（IBD）治療中的作用，包括其研發(fā)流程與臨床療效。

生物制劑和生物類似藥

生物制劑

?源自活體（如細(xì)菌、酵母、動(dòng)物細(xì)胞）的大分子復(fù)雜藥物。

?由于來自生物體，因此難以復(fù)制并且批次間存在微小變異。

?原研生物制劑稱為“參照藥”。

注：定義來源美國FDA《生物類似藥指南》，2023年3月

生物類似藥

?經(jīng)FDA批準(zhǔn)的生物藥，與參照藥“無臨床意義差異”。

?生物類似藥與參比制品高度相似

接受FDA安全性、純度、有效性及效價(jià)測(cè)試。

相同作用機(jī)制、給藥途徑及劑量。

可通過相同藥物水平和抗體進(jìn)行檢測(cè)

可能含有不同非活性成分。

? 生物類似藥不是原研參照藥的仿制藥，但有生物類似藥的仿制藥，稱為非品牌生物類似藥（unbranded products）。

注：定義來源美國FDA《生物類似藥指南》，2023年3月

小分子藥物結(jié)構(gòu)簡單明了，通過化學(xué)反應(yīng)，可以合成這些藥物的類似結(jié)構(gòu)。但生物制劑由大型復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組成的，因?yàn)楹铣山Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，無法合成完全相同的結(jié)構(gòu)。

生物類似藥研發(fā)和審批

FDA審批路徑差異

獨(dú)立研發(fā)計(jì)劃351（a）目標(biāo)：驗(yàn)證新藥的安全性和有效性。臨床安全性和有效性（I-III期臨床），臨床藥理學(xué)、非臨床以及藥物分析方面研究。

簡化研發(fā)計(jì)劃351（k）目標(biāo)：證明生物相似性或可互換性。補(bǔ)充性臨床研究、臨床藥理學(xué)研究、非臨床研究、藥物分析研究。

生物類似藥簡化審批路徑

結(jié)構(gòu)分析-功能分析-動(dòng)物研究-人體PK/PD研究-臨床試驗(yàn)階段

結(jié)構(gòu)分析和功能分析包括：結(jié)構(gòu)和功能表征，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性及臨床活性成分，質(zhì)量屬性與安全性、有效性之間的關(guān)系，識(shí)別并評(píng)估存在的差異。

動(dòng)物研究：適用于啟動(dòng)臨床研究前仍存在安全性不確定因素的情況。

人體PK/PD研究包括：必需的臨床藥代動(dòng)力學(xué)（PK），適用于其余的不確定性的臨床藥效動(dòng)力學(xué)（PD）以及必需的免疫原性研究

臨床試驗(yàn)的目的是證明不存在具臨床意義的差異。

生物制劑的可互換性

當(dāng)研究表明，與繼續(xù)使用參照藥相比，在參照藥和生物類似藥之間多次切換不會(huì)產(chǎn)生額外的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，生物類似藥被認(rèn)為是可互換的。可互換生物類似藥可在藥房自動(dòng)替換，無需醫(yī)生干預(yù)，但并非所有的生物類似藥均可替換。

生物類似藥的轉(zhuǎn)換包括3種轉(zhuǎn)化類型：參照藥轉(zhuǎn)換為生物類似藥；一種生物類似藥轉(zhuǎn)換為另一種生物類似藥；一種生物類似藥轉(zhuǎn)換為參照藥。在轉(zhuǎn)換過程中，無需重復(fù)負(fù)荷劑量，生物制劑的轉(zhuǎn)換通常由醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋范圍的變化所驅(qū)動(dòng)。

以“阿達(dá)木單抗生物類似藥”為例

1. Simlandi?(adalimumab-ryvk) - Manufactured by Alvotech.

2. Hadlima?(adalimumab-bwwd) - Manufactured by Samsung Bioepis.

3. Hyrimoz?(adalimumab-adaz) - Manufactured by Sandoz.

4. Yuflyma?(adalimumab-aaty) - Manufactured by Celltrion.

5.Cyltezo?(adalimumab-adbm) - Manufactured by Boehringer Ingelheim.

6. Amjevita?(adalimumab-atto) – Manufactured by Amgen.

7. Yusimry?(adalimumab-aqvh) - Manufactured by Coherus.

8. Hulio?(adalimumab-fkjp) - Manufactured by Mylan.

9. Abrilada?(adalimumab-afzb) - Manufactured by Pfizer.

10. Idacio?(adalimumab-aacf) - Manufactured by Fresenius Kabi

命名原則：參照藥物+隨機(jī)4個(gè)字母的后綴

可互換Humira?生物類似藥品牌：Simlandi?、Cyltezo?、Hyrimoz?、Abrilada?

阿達(dá)木單抗Simland

審評(píng)上市流程

藥代動(dòng)力學(xué)研究（I期）：一項(xiàng)隨機(jī)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)、雙盲、平行分組的Ⅰ期研究，在260名健康成人中評(píng)估了單次給藥SIMLANDI ? 與修美樂 ? （Humira）的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性、耐受性及免疫原性。主要結(jié)果：SIMLANDI ? 與修美樂 ? 的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如AUC、Cmax）均在生物等效性界值（80%-125%）范圍內(nèi)。安全性：兩者安全性特征具有可比性，未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。免疫原性：治療組間抗藥抗體（ADA）與中和抗體（NAb）的發(fā)生時(shí)間與頻率在64天觀察期內(nèi)相似。

生物類似性研究（III期）：評(píng)估SIMLANDI?與Humira?在中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中的療效、安全性和免疫原性，采用多中心、雙盲、隨機(jī)、平行組、陽性對(duì)照設(shè)計(jì)。研究階段：第一階段412例患者按1:1隨機(jī)分配至SIMLANDI?組或Humira?組。第二階段：在PASI應(yīng)答者（銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)[PASI]評(píng)分≥50）中：初始接受Humira?的患者（n=195）重新按1:1隨機(jī)分組，繼續(xù)接受Humira?（n=98），轉(zhuǎn)換至SIMLANDI?（n=97）初始接受SIMLANDI?的患者（n=197）繼續(xù)使用SIMLANDI?至第48周。研究結(jié)果見下圖。

可互換性研究（III期）：多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組III期研究，在567例中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中，評(píng)估了SIMLANDI?與Humira ?的藥代動(dòng)力學(xué)、療效、安全性和免疫原性。研究結(jié)果見下圖。

生物類似藥適應(yīng)證外推

生物類似藥可能基于對(duì)一種適應(yīng)證的生物類似性數(shù)據(jù)外推，獲批原研藥（美國許可）已獲許可的一種或多種適應(yīng)證。

對(duì)于原研藥已獲FDA批準(zhǔn)的其他適應(yīng)證的外推，F(xiàn)DA將考量以下因素：作用機(jī)制（MOA）：擬申請(qǐng)適應(yīng)證中的作用機(jī)制是否一致；藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與生物分布：不同患者群體中的PK特征差異；免疫原性：不同患者群體中的抗藥抗體（ADA）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；預(yù)期毒性差異：各適應(yīng)證及患者群體的潛在毒性差異。如SIMLANDI?已獲批的適應(yīng)癥包括成人潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩病（CD）等。

其他生物類似藥臨床研究

Cyltezo?治療克羅恩病（CD）的臨床試驗(yàn)：VOLTAIRE-CD研究

147例克羅恩病患者按1:1比例隨機(jī)分配至Cyltezo?組（n=72）或修美樂?（Humira?）組（n=75），接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療。修美樂?組患者于第24周切換至Cyltezo?治療。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、雙盲、平行分組、陽性對(duì)照試驗(yàn)

主要終點(diǎn)：臨床應(yīng)答率（CDAI評(píng)分較基線下降≥70分的患者比例）

療效結(jié)果：第4周Cyltezo?組與修美樂?組療效相似，臨床應(yīng)答率：90% vs 94%（校正相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR 0.945 [90% CI 0.870–1.028]）；第48周Cyltezo?組與修美樂?組療效相似，臨床應(yīng)答率81% vs 79%，臨床緩解率（CDAI <150）：76% vs 72%，CDAI評(píng)分較基線下降>100分的比例78% vs 78%

安全性：兩組安全性特征具有可比性。

Hyrimoz?治療炎癥性腸病（IBD）的臨床試驗(yàn)

納入134例初治IBD患者（30.6%為潰瘍性結(jié)腸炎[UC]，69.4%為克羅恩病[CD]）；62例（46.3%）接受生物類似藥阿達(dá)木單抗（adalimumab-adaz，Hyrimoz?）治療，72例（53.7%）接受參照阿達(dá)木單抗（原研藥）治療；88.1%患者為阿達(dá)木單抗初治（adalimumab-na?ve）。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：回顧性、多中心研究。

主要終點(diǎn)：緩解誘導(dǎo)（UC患者M(jìn)ayo評(píng)分≤2分，CD患者Harvey-Bradshaw指數(shù)[HBI]≤5分）。

療效結(jié)果：中位隨訪12個(gè)月后，105例（78.4%）患者達(dá)到臨床緩解；生物類似藥組緩解率82.3%；原研藥組緩解率：75%

安全性：兩組間不良事件發(fā)生率無顯著性差異。

炎癥性腸病（IBD）生物類似藥轉(zhuǎn)換試驗(yàn)（經(jīng)治患者）

納入276例接受阿達(dá)木單抗維持治療的IBD患者（25.7%為潰瘍性結(jié)腸炎[UC]，74.2%為克羅恩病[CD]）；174例從原研阿達(dá)木單抗（reference adalimumab）轉(zhuǎn)換為生物類似藥；102例從一種生物類似藥轉(zhuǎn)換為另一種生物類似藥。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：前瞻性、多中心研究。

主要終點(diǎn)：評(píng)估轉(zhuǎn)換治療后疾病活動(dòng)度變化及藥物持續(xù)使用率；CD患者：臨床緩解（CDAI <150分或無瘺管引流）；UC患者：臨床緩解（簡化Mayo評(píng)分[pMayo] <3分）。

療效結(jié)果：原研藥→生物類似藥組臨床緩解率第12/24/36/48周分別為87.3%、88.5%、86.5%、85.7%；生物類似藥→生物類似藥組臨床緩解率第12/24/36/48周分別為74.5%、78.4%、85.3%、79.8%，組間無顯著差異（

p

藥物持續(xù)使用率：40周時(shí)原研藥→生物類似藥組為91.6%，生物類似藥→生物類似藥組為87.0%（log-rank:0.96;p = 0.327）。

安全性：報(bào)告5例注射相關(guān)不良事件（均為輕度局部反應(yīng)）。

非品牌生物類似藥

生物仿制藥不是原研參照藥的仿制藥，但有生物類似藥的仿制藥，稱為非品牌生物類似藥（unbranded products），它們與品牌生物類似藥成分相同，但保險(xiǎn)覆蓋情況可能不同。例如阿達(dá)木單抗-ryvk（adalimumab-ryvk），阿達(dá)木單抗-adaz（adalimumab-adaz），阿達(dá)木單抗-aaty（adalimumab-aaty），阿達(dá)木單抗-adbm（adalimumab-adbm），阿達(dá)木單抗-fkjp（adalimumab-fkjp），阿達(dá)木單抗-aacf（adalimumab-aacf）。

生物類似藥療效與安全性的關(guān)注

阿達(dá)木單抗Humira ? 與其生物類似藥的完全療效對(duì)比需12周的時(shí)間才可以確定。

反安慰劑效應(yīng)（Nocebo Effect）：如果人們?cè)谶M(jìn)行醫(yī)療干預(yù)前預(yù)期會(huì)有負(fù)面效果，他們實(shí)際上就會(huì)出現(xiàn)非常真實(shí)的負(fù)面效應(yīng)。使用原研藥維持緩解狀態(tài)的患者可能對(duì)轉(zhuǎn)換治療存在強(qiáng)烈抵觸。

患者教育告知內(nèi)容

生物類似藥與原研藥同樣安全有效，無臨床意義的差異。

給藥方式（注射或靜脈）和劑量與原研藥一致。

FDA會(huì)嚴(yán)格審查生物類似物藥物并持續(xù)監(jiān)測(cè)其安全性。

不良反應(yīng)等方面的關(guān)注

注射問題

? 注射培訓(xùn)

? 更換其他注射裝置

注射部位不良反應(yīng)

? 部分生物類似藥含有檸檬酸鹽

超敏反應(yīng)

? 換用原研藥

藥物失應(yīng)答

? 生物類似藥失效還是藥物本身問題？

?治療藥物監(jiān)測(cè)

? 換用原研藥或不同藥物類別

烏司奴單抗生物類似藥比較

資料來源：Vizient，2025年1月發(fā)布

Wezlana

（烏司奴單抗-auub）

可互換生物類似藥

預(yù)充式注射器裝置與原研藥相同

臨床研究僅在斑塊狀銀屑病患者中開展，但獲批適應(yīng)癥包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）

靜脈注射（IV）劑型也已上市

英夫利昔單抗生物類似藥比較

未來需要的關(guān)注點(diǎn)

1. 保險(xiǎn)覆蓋減少

? 阿達(dá)木單抗（修美樂?）、烏司奴單抗（喜達(dá)諾?）和英夫利昔單抗（類克?）的保險(xiǎn)覆蓋將逐漸減少。

2. 生物類似藥發(fā)展

? 更多烏司奴單抗生物類似藥將獲得原研藥物可互換地位

?英夫利昔單抗（類克?）可能在輸液中心被列為非首選藥物

3.其他生物制劑

?未來將有更多生物制劑的類似藥上市（如維得利珠單抗專利2026年到期，目前尚無獲批類似藥）。

4. 患者教育

? 開始或轉(zhuǎn)換治療前的患者教育也是非常重要的。

注：利益聲明

1.作者與文中藥物無利益沖突。

2.本文中生物類似藥使用商品名以便于識(shí)別和區(qū)分。

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

[1]U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION. BIOSIMILARS[EB/OL]. (2023-03-01)[2025-04-17].? .

[2]Raffals LE, et al. Switching Between Biologics and Biosimilars in Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr;17(5):818-823.

[3]Christl L. Overview of the regulatory pathway and FDA’s guidance for the development and approval of biosimilar products in the U.S. Available at: https://www.fda.gov/media/98951/ download

[4]VIZIENT. Adalimumab and biosimilars side-by-side comparison[EB/OL]. (2024-04-22)[2025-04-19].?

[5]Wynne C, Schwabe C, Lemech C, et al. A randomized, adaptive design, double-blind, 3-arm, parallel study assessing the pharmacokinetics and safety of AVT02, a high-concentration (100 mg/mL) adalimumab biosimilar, in healthy adult subjects (ALVOPAD FIRST).?Expert Opin Investig Drugs. 2022;31(9):965-976.

[6]Feldman SR, Reznichenko N, Pulka G, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of AVT02 versus originator adalimumab in subjects with moderate to severe chronic plaque psoriasis: a multicentre, double?blind, randomised, parallel group, active control, phase III study.?BioDrugs. 2021;35(6):735-748.

[7]Wynne C, Schwabe C, Lemech C, et al. A randomized, adaptive design, double-blind, 3-arm, parallel study assessing the pharmacokinetics and safety of AVT02, a high-concentration (100 mg/mL) adalimumab biosimilar, in healthy adult subjects (ALVOPAD FIRST).?Expert Opin Investig Drugs. 2022;31(9):965-976.

[8]Hanauer S, Liedert B, Balser S, et al. Safety and efficacy of BI 695501 versus adalimumab reference product in patients with advanced Crohn’s disease (VOLTAIRE-CD): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(10):816-825.

[9]Mocci G, Bodini G, Allegretta L, et al. Adalimumab biosimilar GP2017 versus adalimumab originator in treating patients with inflammatory bowel diseases: a real-life, multicenter, observational study.?Biomedicines. 2022;10(8):1799.

[10]Lontai L, Gonczi L, Fruzsina B, et al. Non-medical switch from the originator to biosimilar and between biosimilars of adalimumab in inflammatory bowel disease - a prospective, multicentre study. Dig Liver Dis. 2022;54(12):1639-1645.

[11]Huff, K; Thomas, H; Shah, R. Biosimilars: what you need to know [Video]. Crohn’s & Colitis Foundation.https://www.crohnscolitisfoundation.org/patientsandcaregivers/what-is-ibd/ medication/biosimilars Published November 16, 2024.

[12]Ustekinumab and biosimilars side-by-side comparison. Vizient. Published January 2025.

[13]WEZLANA? (ustekinumab-auub) prescribing information, Amgen.?

作者簡介

劉思雨 藥學(xué)博士

美國佛蒙特大學(xué)醫(yī)院中心門診消化臨床藥師

2022年畢業(yè)于密歇根大學(xué)安娜堡藥學(xué)院，同年在辛辛那提大學(xué)西切斯特醫(yī)院完成第一年的住院藥師規(guī)培，隨后在西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院中心完成了第二年門診藥學(xué)的專科培訓(xùn)，對(duì)美國臨床藥師的職責(zé)與實(shí)踐有深入的認(rèn)識(shí)和理解。

持有美國四州藥師執(zhí)照，具備疫苗接種資質(zhì)、心肺復(fù)蘇證書、辛辛那提大學(xué)教學(xué)證書、以病人為中心的糖尿病藥劑師管理證書以及心理健康急救證書。

多次在美國藥師年會(huì)上展示科研海報(bào)，包括“臨床藥師在腎病診所中的作用實(shí)施與評(píng)估”、“肝硬化和凝血病住院患者靜脈血栓栓塞預(yù)防的應(yīng)用分析”以及“藥劑師主導(dǎo)的出院后肝硬化患者護(hù)理服務(wù)過渡的評(píng)估”等。

譯者簡介

郭曉霞滄州市人民醫(yī)院主管藥師，河北省藥學(xué)會(huì)微循環(huán)學(xué)會(huì)委員

審校專家

謝棟

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副主任藥師

國家臨床藥師培訓(xùn)基地消化帶教臨床藥師

美國藥師協(xié)會(huì)（APhA）培訓(xùn)MTM藥師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)中醫(yī)藥慢病防治與教育工作委員會(huì)常務(wù)委員

中國民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)醫(yī)師分會(huì)委員

中國中醫(yī)藥信息學(xué)會(huì)中醫(yī)臨床藥學(xué)分會(huì)常務(wù)理事

中國臨床藥理學(xué)雜志青年委員會(huì)委員

天津市醫(yī)療健康學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

天津市醫(yī)療健康學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)委員

獲得國家發(fā)明專利和實(shí)用新型專利4項(xiàng)，主編專著3部和參編專著6部，參編技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南4項(xiàng)，主持和參與課題5項(xiàng)。獲得全國科普大賽一等獎(jiǎng)、全國藥學(xué)服務(wù)示范案例、天津藥學(xué)案例大賽一等獎(jiǎng)和天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院青年崗位能手等十余項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)，多次在中國藥師大會(huì)和亞洲臨床藥學(xué)大會(huì)（ACCP）等國際國內(nèi)會(huì)議進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告和壁報(bào)展示，科普作品受到國家藥監(jiān)局等各公眾平臺(tái)轉(zhuǎn)載。

添加藥學(xué)瞭望管理員

進(jìn)入學(xué)術(shù)交流群

《藥學(xué)瞭望》征稿邀請(qǐng)

01.投稿內(nèi)容

征稿內(nèi)容不限于：研究進(jìn)展、團(tuán)隊(duì)科研成果、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)分享、典型病例解讀、疾病診治經(jīng)驗(yàn)、人文故事等

02.聯(lián)系人

投稿 | 學(xué)術(shù)報(bào)道 | 合作

投稿聯(lián)系人：劉老師 15201320201（微信同號(hào)）

投稿郵箱：contact@siri.ntesmail.com

（來源：藥學(xué)瞭望）