雙鏈DNA和RNA是生命體遺傳信息的載體，通常呈右手螺旋構象。然而，自然界中也存在左手螺旋構象的核酸，這類核酸片段因其Watson-Crick堿基配對形成的糖磷骨架呈“之”字形（Zigzag）走向的左手雙螺旋結構，被稱為Z型核酸（Z-NAs），包括Z-DNA和Z-RNA。我們【1,2】與莫瑋課題組【3】和Balachandran課題組【4,5】的前期研究表明，Z-RNA和Z-DNA可以通過結合Zα結構域激活ZBP1，進而誘導細胞死亡、抗病毒反應、炎癥和抗腫瘤反應。然而，RNA:DNA雜合鏈是否能形成左手螺旋構象并激活ZBP1誘發細胞死亡和疾病尚無報道。

2025年4月22日，浙江大學焦會朋實驗室在Molecular Cell上發表文章ZBP1 senses spliceosome stress through Z-RNA:DNA hybrids recognition。該研究發現剪接體是調控內源性Z-RNA:DNA積累的關鍵檢查點，并揭示了ZBP1感知剪接體功能失調誘導細胞凋亡和壞死性凋亡的分子機制。值得一提的是，同期Molecular Cell上還發表了浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院/基礎醫學院免疫系/良渚實驗室的莫瑋/楊章華團隊類似的研究結果，詳見此前BioArt的報道：。

已有研究表明，剪接體抑制劑Pladienolide-B (Plad-B) 處理能顯著上調細胞內RNA:DNA雜合鏈的積累。為探究RNA:DNA雜合鏈是否能形成左旋構象并激活ZBP1依賴的細胞死亡，研究團隊利用Plad-B處理細胞以提高其RNA:DNA水平。結果顯示，Plad-B處理后的細胞表現出強烈的ZBP1依賴性的細胞死亡。其他剪接體抑制劑，如thailanstatin A、Madrasin和isoginkgetin處理細胞后，也觀察到不同程度地ZBP1依賴的細胞死亡。

通過突變ZBP1的Zα結構域、使用Caspases和RIPK3抑制劑，或敲除細胞凋亡和壞死性凋亡的關鍵蛋白（FADD、MLKL和RIPK3），研究團隊進一步證實剪接體抑制劑激活了ZBP1 Zα結構域依賴的RIPK3-MLKL介導的壞死性凋亡以及RIPK1-FADD-Caspase 8介導的細胞凋亡信號通路。此外，敲低剪接體關鍵組分蛋白SF3B1同樣能引發ZBP1依賴的細胞死亡，這進一步表明剪接體是調控ZBP1信號通路激活的關鍵檢查點。

為探明剪接體抑制劑激活ZBP1信號通路的機制，研究團隊通過免疫熒光和免疫共沉淀等方法發現，該過程主要依賴于左旋核酸在細胞中的上調。為明確左旋核酸的類型，研究團隊利用不同核酸酶處理固定后的細胞。結果顯示，只有RNase H和RNase A處理能顯著降低左旋核酸的熒光信號，而RNase III、RNase T1和DNase I處理無明顯效果，這表明RNA:DNA雜合鏈可能是剪接體抑制劑誘導產生的主要的左旋核酸類型。RNA:DNA雜合鏈與Zα結構域的共結晶結果顯示，兩個Zα結構域分別結合于RNA和DNA鏈的一側，且RNA:DNA呈現典型的左旋構象。這些證據共同表明，RNA:DNA雜合鏈能夠形成左旋構象并結合Zα結構域，進而激活ZBP1誘導細胞死亡。這些Z-RNA:DNA的序列來源以及剪接體功能失調引起的細胞死亡的生理意義，仍有待進一步研究。

綜上所述，本研究從細胞生物學和分子生物學多個層面證實，當剪接體功能受抑制時，細胞內的RNA:DNA雜合鏈能夠呈現左旋構象并激活ZBP1介導的細胞死亡通路。這一發現揭示了RNA:DNA雜合鏈可作為ZBP1的新型配體誘發細胞死亡，該機制可能與RNA:DNA異常積累相關的疾病有關。

浙江大學生命科學研究院博士后何建鋒、博士生朱泳伊、田子超和中國海洋大學劉夢琴為本論文共同第一作者，浙江大學生命科學研究院焦會朋研究員、浙江大學浙江大學醫學院公共衛生學院周春研究員和中國海洋大學食品科學與工程學院梁興國教授為共同通訊作者。良渚實驗室陳家明（Francis Kaming Chan）教授、莫瑋教授、中科院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心研究員許代超研究員以及浙江大學生研院的陸華松研究員等同事以及平臺對該研究提供了大力支持和建議。

原文鏈接：www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276525003077

制版人： 十一

參考文獻

1. Jiao, H. et al., Z-nucleic-acid sensing triggers ZBP1-dependent necroptosis and inflammation.Nature(2020).

2. Jiao, H. et al., ADAR1 averts fatal type I interferon induction by ZBP1.Nature(2022).

3. Wang, R., et al., Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation.Nature(2020).

4. Zhang, T. et al., Influenza Virus Z-RNAs Induce ZBP1-Mediated Necroptosis.Cell(2020).

5. Zhang, T. et al., ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis.Nature(2022).

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

近期直播推薦