在美國芝加哥舉辦的2025年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，雙載荷ADC成了新焦點。根據大會發布的摘要，至少14款雙載荷ADC將亮相，國內藥企相關產品占據了半壁江山，其中大多數項目此前從未披露過。而就在一年前的AACR大會，還僅僅只有4個雙載荷ADC的身影。

在ADC成為藥物研發頂流的時代，雙載荷前景極具想象力，或將成為ADC領域的下一個大爆點。

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雙載荷的魅力

盡管ADC目前在多種腫瘤疾病中均展現出潛力，但腫瘤異質性和耐藥仍是該領域目前最大的挑戰，前者可導致腫瘤的持續復發與轉移，而后者則會導致腫瘤的侵襲性生長和低生存率，所以如今絕大多數ADC研究目的均是為了克服這些障礙，而雙載荷ADC或將成為潛在的解決方案。

雙載荷ADC通過在一種抗體上偶聯兩種或多種不同載荷或同一載荷的兩種不同Linker，靈活調整藥抗比（DAR）值，提高ADC活性，產生添加或協同效應，提高治療效果，擴展適應癥范圍，并克服耐藥性。然而，兩種生物活性分子因作用機制不同、生物活性各異、藥代性質差別，其起效劑量、毒性劑量均有不同，采用簡單的1：1的比例與抗體偶聯形成的ADC，難以保證分子有效且安全，成藥的可能性較低。選擇合適的荷載藥物及其和抗體連接方式是成功的關鍵。

雙載荷ADC藥物采取不同機制設計。毒素的組合方式決定了作用機制和療效。在構建雙載荷ADC方面，研究者們已經探索出多種方法：一種是利用兩個反應位點分步進行構建，在抗體的不同位點引入單鏈Linker和有效載荷；另一種就是利用單一反應位點引入分支Linker，再通過點擊化學反應引入有效載荷。盡管雙載荷ADC構建方法目前已經較為成熟，但仍需進一步研究和改進。

目前來看，雙載荷ADC具備三大核心優勢：

1、協同增效：針對不同生物學通路（如微管破壞+DNA損傷）或同一通路的不同節點（如EGFR抑制+HER3阻斷）進行聯合打擊，顯著提升殺傷效率。例如，同時搭載拓撲異構酶抑制劑和PARP抑制劑的ADC，可針對HRR缺陷和同源重組正常腫瘤均產生強效殺傷。

2、耐藥預防：通過多機制聯合作用降低耐藥壓力。例如，微管抑制劑與免疫調節劑（如STING激動劑）的組合，既能直接殺傷腫瘤細胞，又能激活抗腫瘤免疫，形成“殺傷－免疫”正反饋循環。

3、旁觀者效應：部分載荷（如RNA干擾分子）可靶向腫瘤相關成纖維細胞或免疫抑制細胞，重塑微環境以增強整體療效。

熱度拉滿

盡管就現階段而言，全球雙載荷ADC的研發仍處于早期探索階段，但這一賽道如今卻擁有前所未有的研發熱度，以至于全球藥企短時間內就掀起了一場“搶位賽”，其中國內康弘藥業率先出線，其研發的KH815成為全球首個進入臨床試驗的新型雙載荷（dual-payload）抗體偶聯藥物（ADC），并在此次AACR亮相備受業內關注。KH815是一種具有抗耐藥潛力的靶向滋養層細胞表面抗原2（TROP2）的新型雙載荷ADC，其雙載荷能實現同時在RNA水平和DNA水平對腫瘤細胞的抑制，具有雙效協同機制。此外，還能降低P-gp和HSP70蛋白的表達，克服耐藥，增加細胞對化療藥物的敏感性。

在雙抗原+雙載荷領域，杭州多禧的DXC018、上海親和力生物的IMD2113、康寧杰瑞的JSKN021以及拓濟的TJ102成為討論焦點。前三者均圍繞HER2/EGFR靶點展開，各有千秋；TJ102則另辟蹊徑，劍走偏鋒，選擇靶向CDH6和葉酸受體α。

作為連續兩年參展AACR的全球雙荷領域領先的瑞士公司Araris Biotech今年帶來了一個靶向Nectin-4的三payload ADC，采用了兩種不同的Topo1i加MMAE的組合，DAR值分別為Topo1i(2)+Topo1i(2)+MMAE(2)。在去年AACR上，Araris則公布了HER2 ADC（抗體為曲妥珠單抗，有效載荷是兩種不同的TOP1i）和NaPi2b ADC（有效載荷是兩種不同的TOP1i）的臨床前數據，結果表明雙TOP1i ADC可以最大限度地提高ADC的療效并改善治療指數，并且Araris的Linker非常穩定。

Araris致力于開發一流的ADC，其專有連接子偶聯平臺AraLinQ無需對抗體進行改造，就可以在抗體的特定氨基酸上連接載荷，這一技術可通過高效的一步反應將多個協同抗癌載荷偶聯到單一抗體上。這一獨特的技術平臺，讓ADC領域老玩家羅氏心動不已，今年年初其子公司ChugaiPharmaceutical以總金額7.8億美元達成與其共同開發下一代ADC的合作，兩個月之后日本大鵬制藥更是以4億美元首付款,總金額11.4億美元將Araris收入囊中。兩項重磅交易也說明了雙載荷ADC的未來前景巨大。

據ApexOnco等公開數據顯示，目前全球已有超20家制藥企業已公布其雙載荷ADC領域的布局情況，除Araris、Adcoris、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio等海外Biotech外，國內也有多家藥企涉足其中，如愛科瑞思、康寧杰瑞、百奧賽圖、宜聯生物、信達生物等。

從靶點來看，主流的選擇仍然是單靶，以較為成熟的HER2、TROP2為主，雙靶點和雙payload的選擇或許難度更高但也是差異化的方向，而在payload的選擇上則是在探索更多元化的組合，以求最大限度的發揮雙payload的潛力。

信達生物的雙載荷ADC近日也傳來好消息，其申報的1類新藥靶向CEACAM5的雙載荷抗體偶聯藥物（ADC）IBI3020在國內獲批臨床，擬開發治療不可切除、局部晚期或轉移性實體瘤。雖載荷暫未公開，預計不久將開啟1期臨床試驗。雖然承諾會發布相關試驗海報，但遺憾的是，并未出現在此次AACR摘要之中，大概率會在后續的ASCO等重要學術會議上展示。

同樣缺席本次AACR的還有美國生物技術公司CrossBridge Bio。這家公司去年11月剛剛完成1000萬美元的私募融資，其主攻方向便是雙荷載ADC。其管線中研發進度最快的為CB-120，為TROP-2雙載荷ADC，載荷為exatecan和ATR抑制劑。

結語

從當下局勢來看，康弘的KH815和信達的IBI3020已率先叩響臨床大門，但這場競賽才剛剛拉開帷幕，未來充滿諸多不確定性。首當其沖的就是療效與安全的平衡問題。雙載荷ADC的設計絕非簡單的“1+1”模式，雙載荷ADC需要同時攜帶兩種不同機制的細胞毒性藥物，導致體內代謝路徑復雜化，兩種載荷的釋放動力學、協同效應及毒性疊加風險難以預測。

雙載荷ADC大熱的背后，有著清晰且現實的臨床需求。在實際治療過程中，接受ADC治療的患者出現復發的原因復雜多樣，靶抗原丟失、對載荷產生耐藥性等問題屢見不鮮。雙載荷ADC能否成功突破這些困境，為腫瘤患者帶來新的生機與希望，最終還得依靠嚴謹的臨床來給出答案。

參考來源
1.各公司官網
2.Fu,Z.,et al.,Antibody drug conjugate:the"biological missile"for targeted cancer therapy.Signal Transduct Target Ther,2022.7(1):p.93.

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