作者：Tony

ROS1（c-ros-肉瘤致癌因子1）基因融合在非小細胞肺癌（NSCLC）中發病率為1.5%~2.6%[1-2]，多見于年輕、不吸煙、肺腺癌女性患者[2]。

ROS1-TKI如瑞普替尼等藥物的獲批上市，顯著提升了ROS1陽性NSCLC患者的生存獲益。根據NEJM雜志公布的研究數據[3]，瑞普替尼一線治療后患者客觀緩解率（ORR）達79%，即約8成初治患者腫瘤明顯縮小，有1成患者治療后腫瘤影像學檢查完全消失（CR），中位緩解持續時間（mDOR）34.1個月意味著有緩解的患者中超過50%的患者藥物持續控制腫瘤的時間接近3年。特別值得注意的是，瑞普替尼對于初治患者的中位無進展生存期（mPFS）達到35.7個月，即超過50%的患者用藥后約3年腫瘤未發生進展。此外，今年瑞普替尼還成功進入了國家醫保目錄，大大減輕了經濟負擔，不少病友都在群里分享了購買消息。（醫保前月均治療費用1.2w左右，隨后患者可根據當地醫保政策進行報銷）

以上信息僅供參考，不同省市報銷情況不同

在與癌共舞論壇的ROS1病友群中，瑞普替尼就以其顯著的療效長期受到大家關注，與此同時，藥物的副作用也是大家關注的話題。

在病友交流中，有些患者在瑞普替尼治療初期（如用藥2周后）會咨詢關于「頭暈」的體驗，這種情況可能涉及多種因素，需要結合個體情況綜合評估：

• 藥物常見不良反應：頭暈是靶向藥（如ROS1-TKI）較常報告的可控副作用之一。
• 腦轉移病灶的動態變化：需排查是否存在未控制的顱內進展。
• 藥物中樞活性相關反應：瑞普替尼具有較強血腦屏障穿透能力，在發揮抗腫瘤作用時可能伴隨短暫的神經系統適應性反應。

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為什么服用瑞普替尼治療的患者可能會感到頭暈?

瑞普替尼是新一代ROS1/TRK-TKI，專門針對一些在癌細胞中異常活躍的基因，這些基因在癌細胞中的作用就像汽車的發動機，而瑞普替尼的任務就是把這些“發動機”關掉，從而抑制癌細胞的生長和擴散。

NTRK靶點治療引起相關不良事件

原肌球蛋白受體激酶（TRK）通路影響人體食欲、平衡及疼痛敏感性，TRK抑制劑是靶向TRKA/B/C蛋白的小分子藥物，NTRK基因包含NTRK1/2/3，分別編碼TRKA/B/C蛋白。既往研究分析發現，在使用TRK抑制劑治療的晚期實體瘤患者中，41%患者出現頭暈，伴有或不伴有共濟失調，發病中位時間為2周，減少TRK抑制劑劑量可以緩解頭暈，研究者認為頭暈或共濟失調可能與TRKB或TRKC抑制有關[4]。

此外，國際知名學者Vamsidhar Velcheti在分析患者案例時也認為，患者在瑞普替尼治療初期（前2周）感到頭暈，有時甚至會經歷共濟失調，可能與藥物對TRK激酶家族（TRKA/TRKB/TRKC）的抑制效應相關[5]。

顱內活性提升，可能會導致不良反應發生

中樞神經系統（CNS）是ROS1融合陽性NSCLC患者常見的轉移部位，超1/3的ROS1陽性患者初診時已發生腦轉移，且治療預后較差[6]。

近年來，具有CNS滲透性的ROS1-TKI所帶來的顱內抗腫瘤活性有所提高，如瑞普替尼在基線可測量腦轉移ROS1-TKI初治患者中展示出89%的顱內ORR，12個月顱內DoR率為83%；對于ROS1-TKI經治患者，顱內ORR為38%，12個月顱內DoR率為60%。

不過，縱覽CNS滲透性高的ROS1-TKI最新研究數據，藥物所帶來的顱內緩解可能會伴隨著更高的神經系統不良事件發生率，如頭暈、共濟失調等[3]。

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理性看待ROS1抑制劑的安全性特征與常見不良反應

在安全性方面，瑞普替尼耐受性良好，大多數治療相關不良事件為1~2級，通過規范管理可有效控制，因不良反應導致的瑞普替尼治療終止率僅2.8%。值得一提的是，在亞洲及中國ROS1陽性NSCLC患者中，瑞普替尼的療效和安全性與全球患者一致[7]，可以為更廣泛的患者帶來生存獲益。

頭暈是瑞普替尼治療期間較為常見但可控的反應。根據NEJM雜志公布的研究數據，約58%的患者會出現與藥物相關的頭暈（醫學上稱為TRAE；說明書中描述的是TEAE，指治療期間不良事件，不一定跟治療相關，而是跟疾病發展有關），但絕大多數屬于輕度到中度，只有不到3%的患者會出現較嚴重的頭暈癥狀，但沒有患者因為頭暈而需要永久停藥。

一般來說，頭暈最早可能在吃藥一周左右出現，不過大家無需過于擔心，10個人中大概只有1人需要稍微減點藥量或暫時停藥幾天，而且多數患者頭暈會在半年內逐漸緩解，并不會影響正常的治療效果和患者生活質量[8]。

瑞普替尼其他常見的不良反應為味覺倒錯、異常感覺、便秘、共濟失調、呼吸困難、認知障礙、疲勞、肌無力和惡心[9]。我們要明白，抗癌藥物就像"精準制導武器"，在打擊腫瘤的同時可能會暫時影響其他正常功能。目前如頭暈等不良反應的可控性已在臨床研究中得到驗證，患者無需過度擔憂，與主治醫生保持動態溝通，是實現療效最大化與安全性最優化的關鍵。

除瑞普替尼外，用于治療ROS1陽性NSCLC 患者的其他ROS1抑制劑，如克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼根據藥品說明書也都存在不同的不良反應特征，需要大家視個體情況評估以及就醫處理：

• 克唑替尼：最常見不良反應（≥25%）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、轉氨酶升高、疲乏、食欲減退、上呼吸道感染、頭暈和神經病變。
• 恩曲替尼：最常見不良反應（≥20%）為疲乏、便秘、味覺障礙、水腫、頭暈、腹瀉、惡心、感覺遲鈍、呼吸困難、貧血、體重增加、血肌酐升高、疼痛、認知障礙、嘔吐、咳嗽和發熱。
• 他雷替尼：最常見不良反應（≥20%）為轉氨酶升高（AST升高或ALT升高）、腹瀉、嘔吐、惡心和貧血。最常見的嚴重不良反應為肺部感染（4.5%）。
• 塞瑞替尼：最常見不良反應（≥20%）為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲下降、疲勞、體重減輕、貧血等。
• 洛拉替尼：最常見不良反應（≥20%）為水腫、周圍神經病、認知影響（記憶障礙、意識混亂）、呼吸困難、疲乏、體重增加、關節疼痛、情緒影響（抑郁、焦慮、易怒）和腹瀉。

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瑞普替尼用藥期間感到頭暈，該如何應對？

結合藥物研究和臨床觀察可以發現，頭暈是瑞普替尼較常見的可控不良反應，嚴重頭暈（≥3級）的發生率僅為2.8%。若患者遇到此類癥狀，可參考以下建議：

• 初步自我觀察：對照藥品說明書，了解頭暈的可能分級（如輕度、中度），并記錄頭暈的發生頻率、持續時間及伴隨癥狀（如惡心、平衡障礙等）。
• 何時需要就醫：若頭暈影響日常活動（如行走、站立困難），癥狀持續加重或出現其他神經系統表現（如視物模糊、言語不清等），醫生可能會結合個體情況，建議對癥支持治療（使用抗組胺藥如美克洛嗪、茶苯海明、鹽酸羥嗪[8]）。

根據瑞普替尼藥物說明書，若患者出現不耐受的2級或3級的中樞神經系統不良反應，包括頭暈、共濟失調和認知障礙，建議暫停給藥，待癥狀緩解后，在醫生指導下按原劑量或降低一個劑量水平恢復用藥；如出現4級中樞神經系統不良反應，則建議停用藥物（具體參見表1&表2）。

此外，因為中樞神經系統不良反應可能會影響患者駕駛和使用機械的能力，所以若患者在出現相關癥狀時暫不要駕駛或使用機械。

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科學認知不良反應，理性應對治療挑戰

瑞普替尼在發揮抗腫瘤作用的同時，也可能伴隨一些不良反應，這與其獨特的作用機制密切相關。正如前文所述：

• NTRK靶點影響：藥物對TRKB/C蛋白的抑制可能暫時影響平衡調節功能，導致用藥初期出現CNS相關毒性。
• 顱內活性相關：高效穿透血腦屏障的特性在控制腦轉移灶（顱內ORR達89%）的同時，可能會伴隨著更高的神經系統不良事件發生率。

這些反應恰如在清除花園雜草時可能波及鄰近花朵——藥物在靶向"關閉"癌細胞驅動基因時，也可能短暫干擾正常細胞功能。了解不良反應背后的科學機制，能幫助我們更從容地配合治療，讓藥物發揮最大價值。

其實不只是瑞普替尼，在其他靶向藥物以及放化療、免疫治療等抗腫瘤治療中，都存在不良反應的情況，而且每個人的感受可能都不太一樣。

重要的是要明白，現代醫學已經為這些不良反應準備了完善的應對方案，絕大多數患者的不良反應都是可控的。以頭暈為例，雖然約58%的患者會出現相關癥狀，但真正需要調整用藥的只有少數人，而且通過醫生的專業指導，既能控制不適，又不會影響治療效果。

記住，暫時的用藥反應不會影響藥物的長期效果。與其因為擔心可能的副作用而焦慮，不如和醫生保持良好溝通，讓專業的醫療團隊為您保駕護航。抗癌治療的目標不僅是延長生命，更要保證生活質量，這兩者完全可以在醫生的指導下達到最佳平衡。

參考文獻

[1] CUI M Y, HAN Y C, LI P, et al. Molecular and clinicopathological characteristics of ROS1‐rearranged non‐small‐cell lung cancers identified by next‐ generation sequencing. Mol Oncol, 2020, 14(11): 2787?2795. doi: 10.1002/1878-0261. 12789.

[2] ZHANG Q, WU C Y, DING W, et al. Prevalence of ROS1 fusion in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Thorac Cancer, 2019, 10(1): 47?53. doi: 10.1111/1759-7714. 12899.

[3]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, Kim SW, Solomon BJ, Dziadziuszko R, et al; TRIDENT-1 Investigators. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131.

[4]Liu, D. et al. Characterization of on-target adverse events caused by TRK inhibitor therapy. Ann Oncol 31, 1207-1215, doi:10.1016/j.annonc.2020.05.006 (2020).

[5]Han SY. TRK inhibitors: tissue-agnostic anti-cancer drugs. Pharmaceuticals（Basel）. 2021;14（7）:632. doi:10.3390/ph14070632

[6] Yu L, Yang R, Long Z, Tao Q, Liu B. Targeted therapy of non-small cell lung cancer: mechanisms and clinical trials. Front Oncol. 2024;14:1451230. Published 2024 Sep 26.

[7]Shun Lu, et al. 2023ESMO Asia, 596P

[8]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, Kim SW, Solomon B, Dziadziuszko R, et al. Repotrectinib in patients with ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer: update from the pivotal phase 1/2 TRIDENT-1 trial. Presented at: IASLC 2023 North America Conference on Lung Cancer; December 1-3, 2023; Chicago, IL.

[9]瑞普替尼NMPA說明書