撰文丨Yanan

惡病質（cachexia）是一種衰弱性的消耗綜合征，常見于許多慢性疾病的晚期階段，例如癌癥。癌性惡病質往往預后較差，目前，其臨床診斷主要基于體重減輕，相關研究集中在對食欲下降和肌肉脂肪流失的干預。然而，與惡病質共病的動機缺失癥狀和抑郁情緒卻常被忽視，且缺乏足夠的干預措施。

近日，來自圣路易斯華盛頓大學的Tobias Janowitz/Marco Pignatelli/Adam Kepecs研究組合作在

Science

A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy

此前的研究表明，促炎性細胞因子能夠在外周組織中引發脂肪和蛋白水解，擾亂大腦中的食欲調節【2】。IL-6在癌性惡病質的小鼠模型和人類患者中均有上升。本研究因而采用IL-6依賴型的結腸癌模型來探究其是否介導癌性惡病質中的淡漠樣行為。

將C26腺癌細胞皮下注射至小鼠側腹部后約20-40天，小鼠出現類似人類癌性惡病質的表現【3】：進食減少、體重顯著下降、呼吸交換率降低及肌肉萎縮標志物表達增加。作者使用兩種行為學范式評估了小鼠付出努力相關的動機水平。在漸進比率（progressive ratio）任務中，小鼠為獲得每粒食物所需的鼻觸次數逐次增加，直至超過其付出努力的意愿，此時的臨界值被定義為“斷點”（breakpoint）。在基于經典最優覓食理論的“停留或離開”任務中，小鼠在通過高度可調的橋梁連接的兩個飲水口之間選擇，重復進入同一飲水口時獎勵逐漸遞減，而切換飲水口后獎勵重置。與對照組相比，癌性惡病質小鼠表現出攝入量降低、斷點降低以及更低頻率的飲水口切換，即表現出顯著的動機缺失和對努力付出的敏感性增加。

考慮疾病進展個體差異后，作者通過終點對齊的分析顯示，小鼠在病程最后三天出現了最明顯的癌性惡病質特征，這與對人類患者的臨床觀察相符。此外，癌性惡病質小鼠在蔗糖偏好、懸尾及強迫游泳測試中的表現與對照組無顯著差異，排除了動機淡漠樣癥狀源于快感缺失（anhedonia）或絕望（despair）的可能性。曠場實驗表明，盡管存在肌肉損失，惡病質小鼠仍保持正常的運動能力。食物限制的對照小鼠在漸進比率任務中的斷點反而更高，進一步排除了單純厭食和虛弱導致動機缺失的假設。

圖1. 對付出努力的動機水平進行評估

接下來，作者對血漿和腦組織樣本中的細胞因子進行了篩查。通過比較同一天移植腫瘤但處于惡病質發展不同節點（已發展/尚未發展出癌性惡病質）的小鼠的細胞因子模式，作者發現惡病質起始時血漿和腦組織中的IL-6水平均升高。進一步實驗表明外周的IL-6能夠穿透受損的血腦屏障進入大腦。進一步地，注射IL-6抗體進行干預延緩了小鼠惡病質發展進程，延長了預期壽命。

通過全腦透明化成像，作者鑒定出臂旁核外側部（PBNle）作為顯著區分已發展/尚未發展出癌性惡病質小鼠的腦區。惡病質起始時，最后區（ArP）與臂旁核外側部之間的相關性增強，伏隔核內側殼區（mNAc-sh）出現活化熱點。隨著惡病質發生，伏隔核（NAc）中由獎勵誘發的多巴胺釋放顯著下降。該下降削弱了多巴胺對獎勵大小的編碼，即惡病質小鼠對于同等獎勵釋放更少的多巴胺，采取消極覓食策略，體重下降。作者進一步通過IL-6抗體注射干預，證實IL-6升高是導致多巴胺水平下降的關鍵因素。光遺傳學激活NAc上游的腹側被蓋區（VTA），或在NAc套管注射多巴胺受體激動劑，均可逆轉淡漠樣行為，表明IL-6 抑制多巴胺（IL-6 --| DA）是癌性惡病質中動機缺失的核心機制。

最后，為了建立起從腦干到基底神經節的環路機制，作者運用腦片電生理記錄從VTA投射至NAc的多巴胺能神經元。相比尚未發展出癌性惡病質的小鼠，已發展出癌性惡病質的小鼠的多巴胺能神經元具有更低的自發放電頻率，靜息膜電位更為負極化，且接收更多的GABA能抑制性輸入。作者進一步鑒定出臂旁核外側部（PBNle）和黑質網狀部（SNpr）是這一多巴胺能神經元亞群的上游，其中SNpr也接受來自PBNle的投射，而這二者均接受來自ArP的投射（圖2）。接下來，結合光遺傳、化學遺傳、逆向示蹤和電生理記錄（圖3），作者證明來自PBNled 的投射介導VTA多巴胺能神經元的興奮性/抑制性輸入比例（E/I ratio），而來自SNpr的投射介導抑制性輸入的頻率。起始于ArP的IL-6感知信號通過表達IL-6受體的神經元傳遞，消融該群神經元或敲除其IL-6受體可緩解淡漠樣行為的發生，但并不影響體重和食欲的下降。

圖2. ArP向PBN輸入，PBN亞群輸出至不同腦區

圖3. 模式圖

總的來說，本文關注癌性惡病質中常被忽視的淡漠樣行為，明確區分出一種特異性的動機缺失——努力敏感性增強，并厘清了這一神經免疫環路內部的分子、細胞、以及環路機制。文中所使用的IL-6抗體早期干預、多巴胺局部注射為惡病質的緩解提供了新思路，有望提升晚期患者生活質量。

10.1126/science.adm8857

制版人： 十一

參考文獻

1. A. X. Zhu (朱曉悅), S. Starosta, M. Ferrer, J. Hou (侯郡瀟) et al., A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy.Science. Vol 388, Issue 6743 (2025).

2. K. C. Fearon, D. J. Glass, D. C. Guttridge, Cancer cachexia: Mediators, signaling, and metabolic pathways.Cell Metab. 16, 153–166 (2012). doi: 10.1016/j.cmet.2012.06.011; pmid: 22795476

3. Y. Tanaka et al., Experimental cancer cachexia induced by transplantable colon 26 adenocarcinoma in mice.Cancer Res. 50, 2290–2295 (1990). pmid: 2317817

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