罕見癌癥及兒童腫瘤常常由特異性致癌融合基因（oncogenic fusion genes）驅動，這類融合基因會反復擾亂細胞的染色質結構與基因表達并驅動腫瘤發生【1-3】。滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma,SS）是非橫紋肌性軟組織肉瘤中最常見的亞型之一，約占所有軟組織肉瘤病例的5-10%，該疾病多發生在四肢關節附近，常向肌肉、骨骼等鄰近組織擴散，并最終轉移至肺部或淋巴結【4, 5】。目前該病的治療手段主要依賴手術、放療和化療，遠未實現精準治療，由于療效有限和高轉移率，滑膜肉瘤患者五年生存率僅為40-50%【5,6】。在分子層面，滑膜肉瘤是一類具有特征性染色質調控異常的惡性腫瘤，幾乎所有患者均攜帶特有融合基因 SS18::SSX，該融合蛋白可嵌入SWI/SNF（SWItch/Sucrose Non-Fermentable）染色質重塑復合物，替代其中的核心亞基（如SS18本身及SMARCB1），從而造成染色質重塑失調并驅動腫瘤發生【7-9】。盡管靶向治療已在多種常見癌癥中取得顯著進展，但對于這類罕見且侵襲性強的癌癥，特異性治療方案仍極為有限，識別并靶向滑膜肉瘤中的表觀遺傳依賴機制，有望為臨床帶來機制導向的新型治療方案。

2025年4月24日, 由杜克大學王剛(G Greg Wang) 教授和杜克大學Ling Cai教授領導的團隊在Science Advances雜志上在線發表了題為

Pharmacologic degradation of WDR5 suppresses oncogenic activities of SS18::SSX and provides a therapeutic of synovial sarcoma

為了探究滑膜肉瘤發生機制中潛在的表觀遺傳依賴，研究團隊首先對公共數據庫中的多種滑膜肉瘤細胞系的基因依賴性數據進行了系統分析，發現多種滑膜肉瘤細胞均對WDR5 （WD repeat containing protein 5）表現出顯著依賴性。作為KMT2/MLL賴氨酸甲基轉移酶復合物的核心組分之一，WDR5能夠在組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）單、二、三甲基化（H3K4me1/2/3）的催化過程中發揮功能，從而對順式調控元件如啟動子和增強子的基因活性進行精準調控【3, 10】。研究人員發現，使用該研究團隊前期研發的基于PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）技術的降解劑MS67【11】靶向降解WDR5，能顯著抑制滑膜肉瘤細胞的增殖和克隆形成能力，表現出與shRNA敲低WDR5類似的效果。并且，WDR5抑制對非滑膜肉瘤細胞影響較小，顯示出WDR5 抑制效果的高度特異性。上述結果首次揭示WDR5是滑膜肉瘤的關鍵表觀遺傳依賴基因，提示其作為滑膜肉瘤新型治療靶點的重要潛力。

進一步的免疫熒光染色（IF）結果顯示，WDR5蛋白在攜帶SS18::SSX融合基因的滑膜肉瘤細胞中形成核內相分離凝聚體，并表現出與SS18::SSX融合蛋白的高度共定位。MS67處理可特異性清除WDR5的凝聚體，而不影響SS18::SSX本身。免疫共沉淀（Co-IP）進一步證實，WDR5與SS18::SSX及其整合的SWI/SNF復合物存在物理互作，且這種結合在不表達SS18::SSX的細胞中缺失。進一步地，研究人員通過CUT&Tag和CUT&RUN表明，WDR5與SS18::SSX在全基因組范圍內共結合于發育相關基因的啟動子區域，并富集于多個滑膜肉瘤發生相關的關鍵轉錄因子位置。進而，研究人員對MS67處理后的滑膜肉瘤細胞進行了CUT&Tag/CUT&RUN分析。結果顯示，MS67處理顯著降低了WDR5、SS18::SSX及SMARCC1/BAF155在廣泛的靶基因位點的結合能力（圖1），并且不影響蛋白整體表達或復合物完整性。此外，染色質分離（chromatin fractionation）實驗揭示，在滑膜肉瘤細胞中，MS67處理能夠導致SWI/SNF復合體從染色質解離到核質；而在不表達SS18::SSX的非滑膜肉瘤細胞（如U2OS細胞）中無類似變化。并且SS18::SSX敲低也能削弱WDR5的染色質結合，提示兩者協同介導靶基因調控。該結果揭示了WDR5與SS18::SSX整合的SWI/SNF復合體之間存在全新的協同機制，提示其在滑膜肉瘤的發生過程中具有潛在的功能互作。

作為KMT2/MLL甲基轉移酶復合物的核心成員，WDR5能夠參與調控H3K4甲基化修飾水平，并與PRC1、PRC2等染色質調控因子協同調控，促進轉錄激活。接下來，研究人員進一步通過CUT&Tag發現，MS67可在滑膜肉瘤細胞系中選擇性地削弱WDR5蛋白在全基因組水平的染色體結合，并且顯著降低一系列SS18::SSX的靶基因、同時也是滑膜肉瘤標志基因（如MNX1、FOXC1等）啟動子區域的H3K4me2/3修飾水平。

圖1. (A) 應用CUT&Tag技術發現 MS67處理能夠顯著降低WDR5和SS18::SSX在廣泛的靶基因位點的結合能力（左圖：CUT&Tag 結果的Heatmap；右圖：對左圖信號強度的統計）。(B) WDR5參與調控SS18::SSX活性進而影響滑膜肉瘤發生的模式圖。

進而，研究人員通過RNA-seq發現，MS67 處理導致一系列滑膜肉瘤標志基因的轉錄水平顯著下降，并且伴隨核糖體蛋白（RP）基因的廣泛下調和P53通路的激活。其中，核糖體蛋白合成紊亂是核糖體應激反應（ribosomal stress）的重要誘因，當核糖體的生物合成或功能被干擾時，P53通路會被激活并且誘導細胞周期停滯、衰老或凋亡【12】。通過GO和KEGG分析，研究人員進一步確認了WDR5降解能夠直接抑制一系列滑膜肉瘤標志基因的表達，并且干擾RP基因表達并激活P53通路，最終殺傷腫瘤細胞。此外，研究人員通過抑制P53的表達部分回補了MS67對滑膜肉瘤細胞生長的抑制作用，提示P53通路在介導MS67抗癌效應中的重要作用。

通過體內成瘤實驗，研究人員進一步對MS67的效果進行了探究。結果顯示，MS67能顯著抑制滑膜肉瘤異種移植瘤的生長，延長小鼠存活時間，且未見明顯毒副作用。對腫瘤組織樣本進行WB，RT-PCR 及免疫熒光染色后，研究人員發現MS67處理可有效降低腫瘤組織中WDR5及其靶基因（如FZD10、RPL7、RPL35）表達，并增強P53下游靶基因P21和凋亡信號cleaved Caspase-3，進一步驗證其抗瘤機制。

綜上，該研究聯合多種癌癥基因依賴性數據庫、藥理工具和基因組學分析手段，發現表觀遺傳調控因子 WDR5 是滑膜肉瘤中的一個關鍵且未被充分研究的新靶點，應用靶向WDR5的PROTAC降解劑為拓展滑膜肉瘤的診療策略提供了新的思路。

杜克大學Greg Wang教授和杜克大學Ling Cai教授為該論文的共同通訊作者。杜克大學于瑤博士為該論文的第一作者。西奈山伊坎醫學院Jian Jin課題組與阿斯利康 Ho M. Chan博士對該文做出了重要貢獻。

杜克大學位處風景秀麗的北卡羅萊納州科技三角研究園（Research Triangle Park, RTP），這是美國最大最成功的科技研究園之一。毗鄰羅利、達勒姆和教堂山，在三座城市夾成的三角研究區域和森林公園中。公路四通八達，40號公路正好穿過，經濟快速發展，氣候環境宜居。有意申請杜克大學Greg Wang教授和Ling Cai教授課題組的博后請投遞簡歷。

http://doi.org/10.1126/sciadv.ads7876

制版人： 十一

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