整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

為幫助MET基因異常等少見靶點NSCLC患者解決在治療過程中的諸多困境，中國臨床腫瘤學會(CSCO)患者教育專委會攜手與癌共舞論壇，特別推出“愈見新生”NSCLC少見靶點系列直播活動，旨在為肺癌患者及其家屬搭建起一座獲取精準、前沿且專業的醫學科普知識橋梁，助力患者在抗癌之路上做出更科學、更合理的決策。

近年來，MET異常的診治策略不斷取得突破性進展。那么，如何選擇精準有效的治療方案？以及在眾多藥物中如何做出最佳抉擇？在這篇文章中，小愛提煉了首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授與中山大學腫瘤防治中心蔡修宇教授于4月23日在“無所畏懼——肺癌MET變異答疑解惑”直播中的精彩內容，針對MET異?；颊咴谥委熯^程中遇到的各種疑問進行答疑解惑。

共性問題科普

問：MET抑制劑具體可分為哪些類別？不同類別具體有哪些差異？

林根教授：目前，MET抑制劑主要可分為三類?？缒さ鞍自诩毎却嬖贏TP結合位點，ATP與之結合后，可激活蛋白，進而引發多種惡性生物學行為。

第一類為ATP競爭性結合抑制劑（Ⅰ型），又可細分為Ⅰa 類和Ⅰb 類。Ⅰa 類屬于多靶點抑制劑，如克唑替尼，除抑制MET外，還可抑制ALK等靶點，專一性相對較弱；Ⅰb類為高選擇性抑制劑，如卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼等臨床常用的MET抑制劑均屬于此類。Ⅰb類抑制劑選擇性好、抑制活性高，對激酶具有較強的親和力。

第二類是Ⅱ型抑制劑，以卡博替尼為代表。其與Ⅰ型抑制劑的區別在于，不僅能夠占據ATP結合位點，還可與ATP口袋中的其他非活性構象結合?；A研究表明，當患者對Ⅰa類或Ⅰb類抑制劑產生耐藥后，可嘗試使用Ⅱ型抑制劑；反之，若卡博替尼治療無效，也可考慮使用Ⅰ型抑制劑。

第三類是Ⅲ型抑制劑，即變構抑制劑或非ATP競爭性結合抑制劑，此類抑制劑的結合位點位于ATP口袋之外，目前相關藥物仍處于研發階段。

總體而言，當前臨床常用且療效較為可靠的MET抑制劑主要為Ⅰb類，患者大致了解這一情況即可，無需深入探究各類抑制劑的詳細分類。

問：Ⅰb類MET抑制劑耐藥后，選用Ⅱ類MET抑制劑的療效如何？

林根教授：早期研發的Ⅰa類MET抑制劑，是與ATP結合位點結合的多靶點藥物，對MET位點的作用不夠精準特異。目前，Ⅰb類MET抑制劑（如卡馬替尼、特泊替尼等）是臨床使用的主要藥物。當患者對Ⅰb類MET抑制劑產生耐藥后，常出現如D1228N等突變，是導致耐藥的重要原因。

Ⅱ類MET抑制劑（如卡博替尼），不僅能夠與ATP結合位點結合，還可與MET處于非活性狀態下的非ATP結構結合，從而實現抑制作用。因此，理論上部分對Ⅰb類MET抑制劑耐藥的患者，可嘗試使用卡博替尼進行治療。然而，臨床數據顯示，使用卡博替尼治療Ⅰb類MET抑制劑耐藥患者的效果并不理想。所以，雖然從機制上看有效，但在臨床實踐中，其實際治療效果仍有待進一步考量。

問：MET 14跳突肺癌患者的一線治療方案如何選擇？部分免疫高表達的患者，化免聯合與MET抑制劑相比，療效如何？

蔡修宇教授：從臨床實踐及循證醫學證據來看，推薦MET 14跳突患者一線治療優先選擇MET單靶點抑制劑。相較于多靶點藥物，單靶點抑制劑具有更強的針對性。以克唑替尼為例，其同時抑制ALK、ROS1與MET三條通路，而單一靶點抑制劑副作用更低，藥物濃度可有效提升，進而增強抑制效果。多靶點藥物因作用通路廣泛，副作用相對更多。臨床數據顯示，卡馬替尼治療MET 14跳躍突變患者的中位無進展生存期已超過一年，顯著優于化療藥物（中位無進展生存期約四至六個月），兩者的療效差距明顯。

關于聯合治療，目前缺乏充分循證醫學證據支持MET抑制劑聯合化療可提升療效。MET抑制劑的毒性通常大于EGFR通路的抑制劑，聯合化療會進一步加劇不良反應，患者耐受性差。

在免疫治療方面，雖然MET 14跳躍突變患者常表現為PD-L1高表達，但此類高表達多為適應性表達，并非真正意義上能預測免疫治療療效的PD-L1高表達，實際的免疫治療效果欠佳。臨床中，存在因PD-L1高表達先行免疫聯合化療，后確診MET 14跳突的病例，部分患者在使用克唑替尼后出現嚴重肝損傷。研究表明，MET抑制劑與免疫治療聯合使用，可能引發嚴重肝毒性。若需序貫使用這兩類藥物，建議在停用靶向藥至少五個半衰期后再啟動免疫治療，以確保安全性。

問：MET抑制劑對腦轉移病灶的控制情況如何？不同類型的MET抑制劑在治療腦轉移病灶時，療效是否存在差異？針對腦轉移病灶，使用MET抑制劑治療時是否還需要聯合放療等局部治療手段？

林根教授：由于MET 14跳突的發生率較低，也沒有不同MET抑制劑針對MET 14跳突進行頭對頭比較的研究，因此難以明確不同類型的MET抑制劑在治療腦轉移病灶時療效是否存在差異。現有數據多為各地實驗數據與化療等其他治療手段的對比，比如前面提到的卡馬替尼，臨床研究中報道了多例腦轉移患者有深度緩解。

在腦轉移病灶的控制方面，雖然多數MET抑制劑臨床試驗會將有癥狀或難以控制的腦轉移患者排除在外，但從實際療效數據來看，MET抑制劑對腦轉移病灶具有一定控制效果。腫瘤的生物學行為特點對腦轉移療效起關鍵作用，當存在對MET抑制劑敏感的MET 14跳突時，即便腫瘤發生腦轉移導致局部血腦屏障被破壞，全身治療也能在局部發揮作用，這與EGFR靶向治療中外周和中樞神經系統療效無本質差別，甚至存在外周無效但中樞系統有效的情況非常類似。

關于是否聯合放療等局部治療手段，在缺乏高效靶向治療的時期，手術、放療是處理腦轉移的重要手段，出現腦轉移和腦水腫時放療必不可少。但隨著高效靶向藥（如MET抑制劑）的應用，患者生存期延長，放療的長期毒性反應（如認知功能下降等）逐漸受到重視。因此，建議先使用MET抑制劑治療一到兩個月，通過腦部磁共振觀察病灶控制程度，再決定放療時機；若患者存在嚴重腦水腫等情況，則應在全身控制的基礎上適時介入放療，具體治療方案需根據患者個體情況進行個性化制定。

問：耐藥的產生，與患者自身的生活方式、用藥方式等因素是否存在一些關聯性？

蔡修宇教授：耐藥可分為原發耐藥與繼發耐藥。在EGFR-TKI治療時代，通常將用藥3個月內出現的耐藥定義為原發耐藥。這類耐藥往往與患者存在某些基因的“乘客”突變相關，常見如 TP53突變、某些基因片段缺失等，這些基因突變是導致原發耐藥的重要因素。雖然生活方式理論上可能對耐藥產生影響，但對于原發耐藥患者而言，其耐藥主要由腫瘤本身的生物學特性決定，生活方式的干預作用相對有限。

而繼發耐藥，即患者在使用靶向藥物兩三年甚至四五年后出現的耐藥情況，其影響因素更為復雜。從臨床經驗來看，患者不良的生活習慣，如長期熬夜、吸煙等，日積月累可能對免疫系統產生影響，進而影響耐藥進程，生活方式對繼發耐藥的發生可能存在一定作用。但總體而言，原發耐藥更多歸因于基因層面及腫瘤信號通路的異常，而繼發耐藥除了腫瘤自身演變外，生活方式等因素也可能參與其中。

問：MET抑制劑有哪些常見不良反應？出現哪些不良反應或癥狀需要就醫處理？

林根教授：MET抑制劑常見的不良反應包括消化道反應（如惡心、嘔吐）、肝功能損害、皮疹以及水腫等。其中，較為嚴重的不良反應主要是肝功能損害和水腫。

根據臨床觀察，MET抑制劑引發的水腫并非普通類型，許多患者使用利尿劑難以緩解。這種水腫與常見的皮下疏松結締組織水腫（按壓后會出現凹陷）不同，更像是淋巴水腫。在病情較為嚴重時，患者的皮膚會呈現橘皮樣改變，且并非凹陷性水腫，利尿劑基本無效。雖然在國內的一些學術會議上已提及此類臨床發現，但仍希望能通過對更多全國范圍內的患者進行研究觀察來進一步證實。因此，無論是國內專家還是患者，都需注意，部分嚴重的水腫難以通過利尿藥處理。

不同的MET抑制劑，其不良反應的表現和嚴重程度存在差異。有的抑制劑導致的消化道反應和肝功能損害相對較高，有的則雙下肢水腫或水腫反應相對較低。但只要使用MET抑制劑，都有可能出現這些常見的不良反應，只是在不同藥物上的發生概率有所高低之分。這是因為MET通路的相關因子（肝細胞生長因子）與肝功能保護以及血管生成、淋巴管生成密切相關，當該通路被阻斷時，就可能引發上述問題。

此外，值得注意的是，盡量不要將MET抑制劑與免疫藥物、抗血管藥物聯用，因為這些藥物聯用可能會增加不良反應發生的風險。所以，聯合治療并非輕易就能實施，正是由于這些藥物本身的副作用有時較為嚴重。

當出現以下情況時，患者需要及時就醫處理：一是肝功能損害嚴重，如出現黃疸、肝功能指標明顯異常升高等；二是水腫情況嚴重，如影響到肢體活動、呼吸等正常生理功能；三是消化道反應劇烈，如頻繁且嚴重的惡心、嘔吐，導致脫水、電解質紊亂等；四是皮疹嚴重，如出現大面積皮疹、皮疹破潰感染等。

問：如果患者因不良反應嚴重而需要減少藥物劑量，如何科學調整？當患者的身體狀況有所改善，需要恢復用藥時，又應該遵循哪些原則？

蔡修宇教授：這是一個非常貼近臨床實踐的問題。當患者出現不良反應時，首先需依據分級標準，將不良反應分為1-4 級（即輕、中、重等不同程度）。對于一級不良反應，通常采取密切觀察并給予對癥處理，一般無需調整藥物劑量。

關于水腫這一常見不良反應，雖然目前相關指南或共識中多推薦使用利尿劑進行處理，但臨床實踐發現，傳統的螺內酯與呋塞米等藥物對MET抑制劑所致水腫的治療效果欠佳。部分患者在腎內科就診后使用托伐普坦（商品名蘇麥卡，常用于治療低鈉血癥），僅服用1/3片，其利尿效果較傳統利尿劑更為顯著。此外，在評估水腫原因時，需充分考慮患者病史，由于腫瘤患者多為高齡，且常因長期運動減少或臥床導致血栓風險增加，同時部分患者可能存在心臟基礎疾病或接受過多次化療，因此需鑒別水腫是否由心源性因素或血栓引起，排除這些嚴重病因后，方可診斷為藥物性水腫。

臨床上，針對藥物性水腫可采取輔助措施：建議患者減少食鹽攝入，以降低鈉水潴留程度；指導患者睡覺時抬高下肢，如在腳下墊枕頭；同時，可借鑒乳腺外科護理經驗，通過淋巴按摩、上肢爬墻運動等方式，減輕肢體水腫癥狀。

若患者出現中度或重度不良反應，建議暫停用藥或減少藥物劑量。待不良反應恢復至一級水平后，可考慮恢復用藥。一般而言，藥物減量幅度控制在25%-50%；若出現三級及以上不良反應，則必須暫停用藥。

問：對于部分罕見但嚴重的不良反應（如間質性肺炎），如何進行早期識別和診斷？一旦發生，患者康復后還能繼續使用 MET抑制劑嗎？

林根教授：在臨床實踐中，雖然靶向藥物引發間質性肺炎的情況存在，但整體發生率較低。目前，尚無有效指標能夠提前預測患者使用MET抑制劑后是否會發生間質性肺炎，無法僅通過血液檢查或其他檢測來明確判斷其發生與否。然而，對于存在肺部基礎疾病的患者需格外關注，尤其是慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺纖維化等患者，這部分人群發生間質性肺炎的風險相對更高。

間質性肺炎發生時，患者常以咳嗽、呼吸困難等癥狀為主。若患者出現上述癥狀加重，或原本無相關癥狀卻突然出現，應立即就醫并進行胸部CT檢查。通過胸部CT檢查，通常可對間質性肺炎進行較好的診斷與鑒別診斷，后續再根據檢查結果，采取停藥、減量、更換藥物等針對性處理措施。

至于患者康復后能否繼續使用MET抑制劑，需依據間質性肺炎的嚴重程度而定。若病情較為嚴重，不僅需要停用當前藥物，再次使用同類藥物時也需極其謹慎，應充分權衡治療獲益與風險。

問：在服用MET抑制劑進行靶向治療后，應保持怎樣的復查頻率？如果影像學檢查顯示腫瘤大小穩定，但腫瘤標志物出現升高，是否提示出現耐藥？

蔡修宇教授：通常而言，患者開始服用靶向藥物，不僅限于MET抑制劑，其他抑制劑亦是如此。根據臨床經驗，首次復查一般安排在用藥后1至1.5個月。對于后續病情穩定的患者，復查間隔可延長至2至3個月，我在臨床中的多數患者以3個月為復查周期。在臨床試驗中，對靶向藥物治療的復查要求較為嚴格，通常要求患者在用藥后第1個月即進行復查。但在臨床實踐中，若患者癥狀明顯緩解，或因各種原因（如不想頻繁接受CT檢查、腎功能不佳、血肌酐較高等情況），僅需觀察病灶大小，復查時間可適當延遲，也可用平掃替代增強掃描。

關于腫瘤標志物，國內檢測較為普遍，且大多納入醫保。而在國外，腫瘤標志物檢測并非常規項目。臨床上需明確，治療的對象是腫瘤本身，而非腫瘤標志物。對于腫瘤標志物的輕微波動，不必過度在意。在國外，腫瘤標志物檢測常與影像學檢查同步進行，作為輔助參考指標。若患者抽血方便且存在擔憂，可在每次入院時加做該項檢查。目前，MRD（微小殘留病灶）檢測在腫瘤治療領域受到更多關注，在臨床試驗中，通常每3個月進行一次監測。在臨床實踐中，若該項檢測免費，患者可選擇定期檢測；若需付費，可適當減少檢測頻率。即使MRD檢測結果升高，只要腫瘤處于穩定狀態，暫無需改變治療策略，過早干預未必優于適時干預。

個性化問題答疑

問：患者為原發MET擴增患者，一線應該選擇什么方案？是否可以使用MET抑制劑？

蔡修宇教授：對于MET 14跳躍突變患者，臨床首選靶向治療。然而，目前獲批及納入醫保報銷范圍的MET抑制劑，其適用對象均為MET 14跳躍突變患者，而非MET擴增患者。這一規定源于臨床試驗數據——MET擴增患者接受靶向治療的效果差于MET 14跳躍突變患者。此外，尚無充分證據表明MET擴增患者對免疫治療或化療的反應不佳。因此，目前針對 MET擴增患者，一線標準治療方案與野生型患者一致，以化療為主。若患者高齡或體力狀況較差，可考慮單用免疫治療。值得注意的是，原發MET擴增患者在臨床中較為少見，臨床中更多遇到的是EGFR耐藥后，尤其是三代EGFR-TKI耐藥后合并MET擴增的患者。對于原發MET擴增患者，建議進一步明確診斷。

問：患者為肺腺癌ⅣB期，EGFR 21外顯子突變，服用伏美替尼2粒，25個月。目前高度懷疑腦膜轉移，腰穿腦脊液病理未查到癌細胞，腦脊液基因檢測MET擴增多倍體。如果雙靶治療建議吃哪款藥物？是否需要同時鞘注？

蔡修宇教授：在接受三代EGFR靶向藥物治療的驅動基因突變患者中，常出現繼發耐藥通路，其中MET擴增較為常見。臨床中，雙藥聯合治療方案已有相關臨床研究完成，例如卡馬替尼聯合治療的研究。因此，卡馬替尼可作為雙靶治療的藥物選擇之一。

使用此類聯合治療時需注意，MET抑制劑易引發外周水腫，對于合并腦膜轉移的患者，外周水腫可能反映為腦水腫，致使部分患者短期內頭痛癥狀加劇。這與免疫治療中因皮質醇低引起低鈉血癥導致腦水腫的情況類似。雙靶治療引發的水腫問題不容忽視，雖然出現此情況的比例不高，但需引起重視。此外，目前臨床上針對該類水腫尚無特效藥物，也不宜長期用藥。因此，建議考慮進行鞘注治療。尤其是在雙靶耐藥后，培美曲塞鞘注臨床經驗較為豐富，且起效較快，短期內療效顯著。

問：一名肺鱗癌患者，有40年吸煙史，目前已經戒煙10年，合并MET 14跳突。一線治療方案應該選擇化免還是選擇卡馬替尼？

林根教授：在考慮肺鱗癌合并MET 14跳突患者的一線治療方案時，存在多種情況需要綜合分析。首先，對于有抽煙史的患者，若穿刺活檢為小標本，可能存在腺鱗癌的情況，雖比例較低，但當檢測到MET 14跳突時，可考慮靶向藥物，像問到的卡馬替尼進行治療。

然而，絕大多數情況下患者可能是純鱗癌。目前純鱗癌出現MET 14跳突的相關治療數據較少，可參考EGFR突變的相關情況。若純鱗癌患者出現EGFR突變，接受EGFR靶向治療的療效往往不佳。這是因為不同癌種的基因組學背景不同，如同一片森林中不同的樹葉，不能僅依據單一靶點就決定治療方案。

對于有40年吸煙史且已戒煙10年的男性患者，手術標本病理確診為鱗癌，若采用標準的鱗癌處理方案，初始可先選擇免疫加化療。若后續該方案治療失敗，可以嘗試針對MET 14跳突的治療。但從目前其他癌癥類似數據來看，純鱗癌存在驅動性突變時，一般療效不太理想。

問：患者70歲，肺鱗癌晚期伴隨骨轉移，PD-L1表達50%，原發MET擴增6倍，一線采用白紫+卡鉑+K藥失效，半年后發生腦干轉移，骨轉移病灶進行放療也未緩解，后改用卡馬替尼2月，目前穩定，但骨轉疼痛依然嚴重，30mg奧施康定仍無法緩解。請問，骨痛沒緩解是否表明MET 抑制劑沒有很好的效果？如果靶向耐藥，三線方案如何選擇？

蔡修宇教授：患者PD-L1表達高達50%，具有重要的臨床意義。在臨床研究中，骨病灶通常不被列為可評價病灶，這是因為骨組織修復過程較為緩慢。正如俗語“傷筋動骨一百天”所述，骨組織修復一般需要約三個月時間，即便治療有效，骨組織的形態學改變也需較長時間顯現。因此，不能僅依據骨病灶的情況判斷治療效果。若原發病灶、轉移淋巴結等可評價病灶出現縮小，而骨病灶無明顯變化，不應將其判定為疾病進展（PD）。在此情況下，患者的癥狀表現是重要的評估依據。

對于孤立性骨轉移導致的疼痛，若轉移部位不在骨盆等影響造血功能的關鍵區域，可采用立體定向放射治療（SBRT）等局部放療手段，這對緩解骨痛通常具有顯著效果。

若患者出現靶向耐藥，鑒于其較高的PD-L1表達水平，可考慮將MET二代抑制劑與免疫治療聯合應用。以卡博替尼為例，該藥物與免疫治療聯合使用，在尿路上皮癌、腎癌及肝癌等領域已完成大規模Ⅲ期臨床試驗。在臨床實踐中，此聯合方案也展現出一定療效，對于PD-L1表達50%以上的患者而言，是一種可行的無化療治療方案。此外，二線化療聯合抗血管生成治療，同樣是可供選擇的治療策略。

問：一名女性患者，肺腺癌晚期，ALK融合，此前一直服用阿來替尼，后進展重新進行基因檢測，測出MET擴增（6倍擴增），現在服用阿來替尼聯合卡馬替尼。阿來替尼全劑量，卡馬替尼半劑量，請問同時服用兩種靶向藥時，劑量如何決定？

林根教授：通常情況下，若藥物副作用可耐受，會采用標準劑量。阿來替尼是較為特異性的ALK抑制劑，與其他ALK抑制劑相比，其副作用相對獨立，因此在聯合用藥時，阿來替尼和卡馬替尼均可先采用標準劑量。不過，若后續出現副作用，則需依據具體情況對藥物劑量進行調整。

結束語

在直播結束之際，蔡修宇教授總結道：對于罕見靶點相關科普工作，都是極為必要的活動。對于罹患罕見靶點疾病的患者而言，他們身邊有著相似經歷的病友數量稀少,而對于治療這類罕見靶點疾病的醫生來說，臨床經驗也相對有限。在當下的新時代背景下，借助新媒體等技術手段，能夠將更多患者聚集起來，促進患者之間的交流。這不僅有助于科普知識的傳播，推動患者的治療工作進步，還能為未來更好地開展針對罕見靶點的臨床研究提供助力，是一項具有多重積極意義的舉措。

林根教授總結道：所謂的患者教育，實際上是一個雙向的過程。醫生將自身所掌握的醫學知識傳遞給患者，而患者同樣也教會了醫生許多東西。比如，我常?？吹交颊咴诎邢蛑委煶霈F耐藥情況后，依舊堅定地不放棄靶向治療。從醫學理論層面，我們可能會認為某些患者的做法是不合理的，但我們需要站在患者的立場上去理解他們為何如此選擇。在與患者大量的交流過程中，患者給予我們新的認知，也為我們提供了成長的契機。實際上，醫生在救治患者的過程中，不僅能獲得職業上的滿足感，還能得到職業價值的肯定。所以說，醫患之間是一個相互成就、相互幫助、共同成長的關系。感謝患者們對科普工作給予的支持和積極參與。

林根 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

出診時間：

周一上午：腫瘤門診 腦及腦膜轉移門診知名專家號

周三上午：腫瘤內科特需門診

專家簡介：

腫瘤中心主任

博士、主任醫師、博士研究生導師

中國臨床腫瘤學會 理事

國家衛生健康委員會肺癌規范化診療 專家顧問

中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組 委員

中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會 副主任委員

中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會 常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會 委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會 委員

中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會 主任委員

中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會 副主任委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會 常務委員

中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會 常務委員

蔡修宇 教授

中山大學腫瘤防治中心

出診時間：

周二下午：中山大學腫瘤防治中心門診

周三下午：中山大學腫瘤防治中心門診

專家簡介：

主診教授，主任醫師，博士生導師

“廣東特支計劃”青年拔尖人才

中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事

美國臨床腫瘤學會(ASCO )會員

歐洲腫瘤學會(ESMO)會員

廣東省保健協會免疫治療分會主任委員

廣州市抗癌協會腫瘤復發與轉移委員會主任委員

廣東省胸部疾病學會免疫治療專業委員會候任主任委員

廣州抗癌協會腫瘤康復專委會名譽主委

哈佛大學博士后/訪問學者

國家衛健委高層次人才評審專家

國家自然科學基金評審專家

國家教育部博士論文評審專家

JCO中文版審稿人

以第一/共一/通訊作者在BMJ/Lancet Oncology/Nat Commun/EJC/ IJC等期刊發表多篇論文

第一作者論文被NCCN指南收錄為2B類證據

中山大學本科生/研究生授課大賽(英文)冠軍