點評專家丨張明杰（南方科技大學）、雷群英（復旦大學）、陳偉杰/李丕龍（清華大學）

在腫瘤發生發展過程中，抑癌基因啟動子區的CpG島常發生異常高甲基化修飾，進而通過招募DNA甲基化閱讀器以強化轉錄沉默，導致細胞增殖失控并促進腫瘤進展。因此，靶向DNA甲基化閱讀器以逆轉基因沉默成為當前癌癥治療領域備受關注的研究方向。在多種DNA甲基化閱讀器中，甲基化CpG結合域（MBD）蛋白家族發揮著關鍵作用。其中，MBD2不僅是核小體重塑和組蛋白去乙酰化酶（NuRD）復合體的核心組分，還具有特異性識別甲基化DNA的能力。臨床研究表明，MBD2在神經膠質瘤、宮頸癌、胰腺癌等多種人類惡性腫瘤中普遍呈現高表達狀態，且其表達水平與腫瘤的生長轉移密切相關。然而，MBD2蛋白水平上調與腫瘤發生發展的病理學關聯尚未完全闡明，MBD2如何通過整合NuRD復合體來調控腫瘤細胞的表觀遺傳特征也有待深入研究。

2025年4月30日，復旦大學生物醫學研究院溫文玉課題組在Nature Cell Biology雜志上發表了題為Targeting redox-sensitive MBD2–NuRD condensate in cancer cells的研究論文。該研究揭示了MBD2通過形成相分離凝聚體組裝并激活NuRD復合物，進而阻遏抑癌基因轉錄以促進癌細胞增殖的分子機制，并為MBD2高表達腫瘤提供了基于氧化還原調控的靶向治療策略。

研究團隊首先觀察到，內源性MBD2蛋白在多種癌細胞的細胞核中呈現明顯的點狀分布特征，而在正常細胞中這種點狀結構顯著減小。當以具有促氧化效應的臨床藥物Elesclomol或Nelfinavir處理腫瘤細胞后，MBD2的分布模式由點狀轉變為彌散狀態，提示腫瘤細胞中高表達的MBD2所形成的點狀結構具有氧化還原敏感性。進一步研究發現，MBD2可發生液-液相分離，且只有多甲基化修飾高CG含量的長片段DNA才能顯著增強MBD2的相分離能力，這提示在高甲基化CpG島嶼上可能才會發生MBD2的有效凝聚。通過體外酶活實驗結合H3K27ac ChIP-seq和ATAC-seq分析，研究證實MBD2相分離凝聚體能夠組裝并穩定NuRD復合物，顯著激活NuRD復合物的去乙?；负腿旧|重塑活性。在MBD2高表達的癌細胞中，MBD2-NuRD凝聚體特異性靶向異常高甲基化的抑癌基因啟動子區域，通過壓實染色質結構來抑制轉錄，從而促進癌細胞增殖。在MBD2相分離突變體（MBD2KRR/E）細胞中，染色質可及性明顯增加，抑癌基因表達恢復正常，癌細胞增殖速率顯著降低。

基于腫瘤細胞中MBD2凝聚體具有氧化還原敏感性這一發現，研究人員篩選確定了MBD2響應氧化還原變化的關鍵氨基酸位點Cys359。促氧化藥物通過氧化Cys359，導致MBD2的氧化還原敏感結構域（RSD）發生去折疊，從而破壞了MBD2凝聚體的形成，最終抑制癌細胞增殖。而在氧化還原敏感突變體（MBD2C359/A）細胞中，促氧化藥物抑制腫瘤細胞增殖的效應大大減弱。

綜上所述，本研究系統闡明了在多種腫瘤中異常高表達的MBD2的作用機制：MBD2通過在腫瘤抑制因子啟動子區域高甲基化CpG島上形成相分離凝聚體，進而組裝并激活NuRD復合物，通過組蛋白去乙?；饔脡簩嵢旧|結構以抑制轉錄，促進癌細胞增殖。促氧化劑類抗癌藥物可以通過氧化MBD2 C359干擾其相分離，增加染色質開放性，上調抑癌基因表達，從而有效抑制腫瘤生長。這些結果提示，在單個氨基酸精度上特異性干預相分離過程，可能成為針對MBD2相關腫瘤的一種精準醫療策略。

圖1 氧化還原敏感的MBD2-NuRD凝聚體調控腫瘤進程

復旦大學博士生魏鶴旸為本文的第一作者，復旦大學溫文玉研究員為本文的通訊作者。該研究與浙江大學胡榮貴研究員、復旦大學藍斐研究員合作完成。復旦大學鄭洪丹博士生、王司清博士、趙睿倩博士、顧愛紅博士，以及國科大杭州高等研究院楊云博士對本文亦有貢獻。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01657-2

專家點評

張明杰（南方科技大學 教授、中國科學院院士）

作為細胞中普遍存在的生物大分子相互作用與動態組裝的基本機制，相分離能夠靈活響應多種信號刺激并實現時空特異的動態調控。生物相分離凝聚體展現出復雜的相態特性：既可通過非特異性多位點弱相互作用形成可逆的液-液相分離體系，又能同時構建由特異性多價互作介導的滲流分子網絡，這種多位點弱相互作用與特異性多價互作的結合賦予了生物凝聚體各種獨特的性質。生物凝聚體相態的紊亂也與神經系統病變、癌癥等多種人類疾病密切相關。

復旦大學溫文玉研究員團隊最新的研究聚焦于甲基化CpG結合域蛋白2（MBD2）及其互作復合體的相分離特性，通過創新性實驗設計和多維度機制解析，結合深入的生物化學與細胞生物學研究，揭示了相分離在表觀遺傳重編程中的核心作用，為理解腫瘤發生發展過程中特異性基因沉默機理提供了新視角。該研究的一個非常獨特的發現是MBD2相分離具有單氨基酸精度的氧化還原調控特性。在當前針對由內在無序區域（Intrinsically Disordered Regions, IDRs）介導、主要通過非特異性多價互作形成的生物凝聚體的藥物研發面臨靶向性不足的困境下，該研究提出可能通過設計小分子促氧化劑特異性靶向MBD2相分離的關鍵調控位點（Cys359），從而選擇性破壞致癌凝聚體的形成并恢復抑癌基因表達，實現對腫瘤表觀遺傳調控的精準干預。該團隊的研究顯示當前臨床使用的促氧化抗癌小分子藥物能有效溶解MBD2凝聚體。該工作不僅深化了我們對DNA甲基化與相分離在癌癥發生發展中協同作用的理解，更為開發靶向生物凝聚體的精準抗癌策略奠定了重要的理論基礎。

專家點評

雷群英（復旦大學 教授、新基石研究員）

近年來DNA甲基化異常與腫瘤發生發展密切關聯是腫瘤表觀遺傳學領域最重要進展之一。然而，DNA甲基化信號如何精確轉化為基因表達調控的分子機制，尤其是甲基化CpG島如何動態調控局部染色質結構和轉錄活性，仍然是領域內亟待解決的關鍵科學問題。

復旦大學溫文玉團隊最新的這項研究揭示了MBD2通過液-液相分離形成轉錄調控樞紐的分子機制及其功能。該研究發現高甲基化CpG島顯著促進MBD2發生相分離，進而驅動NuRD復合體的組裝并顯著增強其組蛋白去乙?；叭旧|重塑活性，最終形成局部轉錄抑制區。這一相分離依賴的轉錄調控新模式，為理解DNA甲基化信號如何被高效識別并轉化為基因沉默效應提供了新的理論框架。

值得注意的是，破壞MBD2相分離會導致染色質結構松弛和抑癌基因重新激活。這一原創發現不僅證實了相分離在維持轉錄沉默狀態中的關鍵作用，更為靶向表觀遺傳調控的抗腫瘤治療提供了干預新靶點。此外，該研究揭示的氧化還原調控機制為理解轉錄調控的動態可塑性提供了新思路，表明腫瘤微環境中的氧化應激可能通過調控MBD2相分離狀態來重編程轉錄組。這一發現將氧化還原信號、相分離現象和表觀遺傳調控有機聯系起來，為理解腫瘤發生發展的復雜表觀調控網絡提供了新視角。

專家點評

陳偉杰/李丕龍（清華大學）

在許多腫瘤的發生發展過程中，表觀遺傳調控的異常往往起關鍵作用，尤其是DNA甲基化模式的紊亂，而近年來生物相分離/相變現象的發現為理解表觀遺傳復合體的動態組裝和功能調控提供了全新視角。復旦大學溫文玉團隊的最新研究揭示甲基化DNA閱讀器MBD2通過相分離動態組裝NuRD復合體并增強其染色質重塑活性。在該工作中，作者通過熒光恢復后光漂白（FRAP）、差示干涉對比（DIC）等顯微成像技術與測序技術、質譜分析、圓二色光譜（CD）和分析超速離心（AUC）等方法，詳細地驗證了MBD2通過相分離形成生物分子凝聚體（biomolecular condensate），并局部富集NuRD復合體的各個亞基，增強它們之間的相互作用，為其組裝和穩定提供了平臺。同時，相分離形成的凝聚體具有高度動態性和特異性，能精準定位到高甲基化腫瘤抑制基因啟動子區域，實現對基因轉錄的有效抑制。值得注意的是，本文還鑒定到了MBD2蛋白的相分離缺陷突變（KRR/E）、氧化還原狀態響應缺陷突變（C359A），并利用這些突變體進行功能回補實驗，不僅有力地論證了MBD2相分離這一特性在其功能發揮中的作用，還進一步發現調控這一特性的“開關”，證明臨床抗腫瘤藥物Elesclomol/Nelfinavir通過升高ROS水平瓦解MBD2-NuRD凝聚體，為未來新的腫瘤治療策略提供堅實依據。

總體而言，這項工作不僅深入揭示了MBD2通過相分離形成凝聚體的分子機制及其在腫瘤發生中的關鍵作用，還為癌癥治療提供了一種創新性的策略。MBD2通過相分離促進NuRD復合體組裝并促進酶活的過程，也啟示了相分離這一介觀的分子組織形式在調節微觀的分子機器功能發揮上的微妙作用。近些年來，有許多工作證明一些大分子復合體（如Mediator復合體、SWI/SNF復合體、PRC1復合體等）其中的部分亞基具備相分離能力并且對其功能發揮有重要作用，暗示了這可能是一種廣泛的調節機制，而本文的研究思路也為這種“可相分離復合體”的機制探索提供了很好的典例。近些年來，隨著相分離在腫瘤發生過程中的作用被闡明，直接靶向相分離這一表型也在逐步成為腫瘤治療的熱點。然而這一“治標”的手段存在諸多挑戰和弊端，如許多靶點結構相對無序（含有IDRs）而難以特異、穩定地進行靶向，或者全局調控的手段可能干擾其他正常細胞生理活動。本文則提供了一種更為“治本”的思路（例如，可以對操縱蛋白質相分離特性的單一位點進行靶向），啟示了領域和業界在針對復雜、棘手的體系進行干擾之前，仍需要對機制做更深入的探究。

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