本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月

GSK貢獻了一個醫藥行業創新邏輯的經典案例：

失敗未必是終點，而是調整方向的契機。

2022年11月，GSK的BCMA-ADC Blenrep因確證性III期試驗失敗，黯然退市。

僅僅兩年半的時間，Blenrep便借助聯合療法頭對頭戰勝標準三聯療法的成績，卷土重來——2025年4月18日，英國藥監局（MHRA）批準其作為復發/難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）的二線治療方案，與硼替佐米或泊馬度胺聯合地塞米松聯用。

這一逆轉背后，是GSK對研發邏輯的調整，從單藥治療的挫敗中轉向聯合療法的探索，并通過兩項關鍵III期試驗（DREAMM-7和DREAMM-8）的勝利，重新證明了Blenrep的臨床價值。

而在GSK首席商務官的預期中，隨著在美國獲批二線治療，Blenrep的銷售峰值將突破38億美元，甚至指出其目標是替代年銷售額超百億美元的達雷妥尤單抗。

Blenrep膨脹了嗎？頭對頭的勝利、退市后的重生固然令人振奮，但其面臨的競爭格局已今非昔比，CAR-T療法、雙抗等新療法同樣虎視眈眈，而強生在多發性骨髓瘤領域建立的商業壁壘更是根深蒂固。

GSK的野心能否照進現實？答案或許不止于療效。

一、Blenrep的新生

Blenrep的故事始于2020年。作為全球首款靶向BCMA的ADC，憑借加速批準機制登陸美國市場，用于至少四線治療的成人復發或難治性多發性骨髓瘤。

上市首年，其銷售額接近4300萬美元，2021年超1.2億美元，一度被視為GSK重返腫瘤領域的“王牌”。

然而，2022年11月的DREAMM-3試驗卻給了GSK當頭一棒：作為單藥療法，Blenrep未能證明其優于標準治療，Blenrep組和對照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個月，Blenrep單藥并沒能展示出更強的效果。

在3期臨床試驗失敗不久后，Blenrep迎來了生命的終點，在監管要求下退市。

當然，這次退市并非終點。在GSK看來，DREAMM-3僅僅是意味著Blenrep單藥挑戰標準療法失敗了，并不完全代表其在r/r MM沒有任何治療價值。

GSK迅速調整策略，將Blenrep的開發重心轉向聯合療法。其中，最重要的兩項III期臨床就是DREAMM-7、DREAMM-8。

而這兩項試驗也雙雙達到終點，與標準三聯療法相比具有統計學意義和臨床意義的無進展生存期(PFS)結果以及DREAMM-7中的總生存期。

具體來說，在DREAMM-7試驗中，與達雷妥尤單抗聯合硼替佐米加地塞米松療法（BVd）相比，Blenrep聯合BVd療法的中位PFS幾乎增加了兩倍（36.6個月vs 13.4個月），該聯合療法還將死亡風險降低了42%，三年生存率為74%，對照組為60%。

在DREAMM-8試驗中，Blenrep聯合泊馬度胺加地塞米松（BPd），對比硼替佐米聯合BPd，在近21.8個月中位隨訪中，Blenrep聯合治療組的中位PFS（未達到）優于對照組（12.7個月）。

安全性方面，眼部不良反應是最常見的不良反應，導致治療中斷的發生率在兩項研究中均低于9%，這些眼部毒性通常可通過延長輸注間隔時間和減少劑量來解決和管理。

同時，在DREAMM-7試驗中，發生率超過30%的不良事件還包括血小板減少癥（87%）和腹瀉（32%）；DREAMM-7試驗中，中性粒細胞減少癥（63%）、血小板減少癥（55%）和COVID-19（37%）是發生率超過30%的不良事件。

憑借這兩項頭對頭擊敗標準療法的數據，Blenrep不僅重獲英國批準，更向美國、中國等14個市場遞交了上市申請。FDA的最終決定預計將于2025年7月23日揭曉。

二、GSK的野心

整體來看，GSK的整個復活計劃無疑是成功的。

在Blenrep單藥治療失敗后，GSK并未放棄Blenrep，而是轉向聯合用藥的探索。這也充分說明了一點：研發（Research&Development）環節，R和D是密不可分的。而Blenrep重生背后就離不開D環節。

研究是設計出一款更優秀的分子，而開發則是如何通過藥物機制研究，制定差異化開發策略，率先拓展更多有價值的適應癥，以此改寫甚至定義某一疾病治療秩序，成為臨床未滿足需求的解。Blenrep如今能夠“死而復生”，也很大程度上得益于“D”。

連續兩次關鍵試驗勝利也點燃了GSK的信心，即Blenrep可以達到超過30億英鎊的峰值銷售額。

GSK首席商務官Luke Miels對媒體表示，這一峰值主要是基于FDA對Blenrep在二線多發性骨髓瘤的潛在批準。

這并非沒有可能。

多發性骨髓瘤在美國是一個重要且持久的健康問題，預計到2024年將診斷出超過3.5萬例病例。以強生的達雷妥尤單抗為例，2024年其全球銷售額超116億美元，其中美國市場貢獻了65.9億美元。

一旦在美國獲批上市，Blenrep等于已經一只腳邁入了重磅炸彈陣營。畢竟，當年僅獲批末線療法，上市后第一個完整年度，Blenrep銷售額就超過了1.2億美元。

當然，機會總是與挑戰并存。在r/rMM賽道，目前已有兩款靶向BCMA的CAR-T產品成功從4線躍至2線，還有兩款靶向BCMA的雙抗產品獲FDA批準用于治療r/rMM。

華盛頓大學血液腫瘤科助理教授Rahul Banerjee博士指出，目前最大的未解問題是Blenrep的最終定位。

同時他指出，適合CAR- T的患者與適合雙抗治療的患者是兩個完全不同的群體，不存在治療順序的問題。如果患者適合接受CAR- T治療，應優先選擇；如果他們無法接受CAR- T治療，但適合雙抗治療，則應選擇雙抗。而對于那些因年齡、身體虛弱或缺乏護理支持而無法接受上述兩種治療的患者，Blenrep可能是最佳選擇。

GSK的想法則是重新定義r/rMM的治療，這指向一個更為遠大的目標，那就是取代強生的達雷妥尤單抗。

在DREAMM-7、DREAMM-8試驗成功后，GSK決定乘勝追擊，進攻一線療法，于2024年11月啟動了DREAMM-10研究，將Blenrep聯合來那度胺和地塞米松對陣達雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松這一黃金方案。

GSK信心十足，“在那里，我們只需要制定劑量和給藥周期設計”，Luke Miels表示。

GSK的信心，源于Blenrep顯著的療效優勢。只不過，商業世界的規則有時遠比臨床試驗復雜。

那么，療效能否橫掃一切？

三、療效能否橫掃一切

在多發性骨髓瘤霸主強生的運作下，達雷妥尤已經邁入了百億美金俱樂部。

作為全球首個靶向CD38的藥物，達雷妥尤單抗雖仍無法治愈多發性骨髓瘤，但能夠顯著延長患者的生命。針對所有療法都已經產生耐藥的患者，達雷妥尤單抗能夠達到42.8%的客觀緩解率，也就是說，其對幾乎一半的患者都有效。

在末線療法獲批之后，達雷妥尤單抗僅用4年時間，便在美國完成了末線治療至一線治療的跨越。

與此同時，達雷妥尤單抗還推出了皮下注射劑型，這進一步打開了其天花板，使其在沖擊百億美金的同時仍保持著近20%的高增速。

盡管我們見過太多me better產品后來居上的成功案例，但是對Blenrep來說，與這樣的“霸主”打擂臺，療效能否橫掃一切？

或許我們可以先看一看DS-8201與T-DM1的案例。

DS-8201的療效想必無人會置喙，自2019年上市以來，一路過關斬將。日前，DS-8201還聯合帕妥珠單抗，頭對頭擊敗了HER2陽性乳腺癌一線標準療法THP。

而相比T-DM1，DS-8201的效果甚至堪稱碾壓。在DESTINY-Breast03臨床試驗中，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇烷類藥物治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中，與T-DM1相比，DS-8201可降低死亡風險36%。

在次要終點無進展生存期這一指標上， DS-8201無進展生存期長達28.8個月，而T-DM1的無進展生存期僅為6.8個月。

頭對頭被擊敗后，市場對T-DM1的預期也愈發悲觀。不過，從現實表現來看，T-DM1要比預期中能打很多。

根據第一三共2024年財報數據，在HER2陽性晚期乳腺癌的二三線治療、低HER2晚期乳腺癌和泛癌種的三項適應，DS-8201在美國的環比增長率分別為9.5%、9.4%和8.9%。

這樣的增速并不算很高。市場份額方面，在二三線晚期乳腺癌的治療中，DS-8201相對于羅氏HER2 ADC藥物T-DM1的市占率，自2019年上市以來的40%，僅提升到目前的不到60%，并且過去12月一直在55%-60%的區間波動維持。

看起來，T-DM1雖然輸了療效，但是憑借先發優勢、醫保準入及醫生長期教育構筑的“護城河”，依然占據約40%的市場份額，地位相對穩固。作為乳腺癌領域的老霸主，羅氏的實力依然不容小覷。

這也暴露出一個核心矛盾：在HER2高表達這一相對成熟的市場，后來者單純依靠優越療效，已經很難輕松突破先行者根深蒂固的商業壁壘。

這可能同樣適用于多發性骨髓瘤領域。自2003年硼替佐米上市，2008年全球銷售額超過10億美元，強生開始圍繞多發性骨髓瘤深入布局，基于自身臨床、商業化優勢，不斷引進、擴大多發性骨髓瘤的產品組合，持續拓寬自身的護城河。

對GSK來說，Blenrep的挑戰不僅在于證明療效，更在于如何打破強生構筑的多發性骨髓瘤生態體系——從臨床指南的滲透到醫患認知的塑造，每一步都需精心布局與時間的驗證。

Blenrep膨脹與否，尚未可知。但可以肯定的是，這場戰役將重塑市場對ADC，關于血液瘤的想象力。

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