共價(jià)藥物通過與靶標(biāo)的特定殘基形成共價(jià)鍵，特異性作用于癌癥關(guān)鍵位點(diǎn)，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療的重要策略。隨著化學(xué)生物學(xué)和質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，共價(jià)靶向策略已拓展至9種氨基酸殘基。除半胱氨酸外，賴氨酸、絲氨酸等因其高豐度成為新興靶向位點(diǎn)，而天冬氨酸、組氨酸等弱反應(yīng)性殘基的共價(jià)修飾也相繼被報(bào)道。然而，如何快速高效地找到針對(duì)不同氨基酸的共價(jià)抑制劑，一直是共價(jià)藥物發(fā)現(xiàn)的難點(diǎn)問題。

DNA編碼化合物庫（Covalent DNA-Encoded Chemical Library,CoDEL）技術(shù)具備快速合成數(shù)億級(jí)別共價(jià)化合物的能力，其化合物庫的規(guī)模遠(yuǎn)大于商業(yè)可購買的共價(jià)化合物庫，是整合親電彈頭并進(jìn)行特定殘基靶向篩選的理想平臺(tái)。近年來，陸曉杰課題組合作將CoDEL技術(shù)成功應(yīng)用于半胱氨酸靶向共價(jià)抑制劑的發(fā)現(xiàn)【1, 2】，隨后與基于活性的蛋白質(zhì)組分析（Activity-Based Protein Profiling，ABPP）聯(lián)用，將該技術(shù)的應(yīng)用范圍拓展至靶向酪氨酸和賴氨酸的共價(jià)抑制劑【3, 4】。以表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）和鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，KRAS）突變蛋白的共價(jià)抑制劑為代表的研究表明，圍繞單一蛋白靶標(biāo)開發(fā)針對(duì)不同殘基的共價(jià)抑制劑能夠克服突變引起的耐藥性，并推動(dòng)致病蛋白的精準(zhǔn)靶向。進(jìn)一步探索CoDEL技術(shù)在篩選更多氨基酸靶向共價(jià)抑制劑方面的能力，有望為殘基選擇性共價(jià)藥物的開發(fā)提供一種高效通用的策略。

2025年4月28日，中國科學(xué)院上海藥物研究所陸曉杰研究員、艾菁研究員和譚敏佳研究員在Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為

Residue-Selective Inhibitors Discovery via Covalent DNA-Encoded Chemical Libraries with Diverse Warheads

FGFR激酶家族蛋白是癌癥治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。FGFR2的選擇性抑制劑在臨床應(yīng)用中安全性良好，但面臨殘基突變引發(fā)的獲得性耐藥問題。本研究通過系統(tǒng)評(píng)估17種共價(jià)彈頭與FGFR2中9種氨基酸殘基的反應(yīng)性，構(gòu)建了共包含2480萬個(gè)化合物的不同氨基酸殘基靶向CoDELs。

通過CoDEL篩選、位點(diǎn)鑒定、活性確證和共價(jià)對(duì)接等方法，針對(duì)FGFR2發(fā)現(xiàn)了靶向半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸或谷氨酸的共價(jià)抑制劑。半胱氨酸靶向共價(jià)抑制劑CF3與Cys487發(fā)生共價(jià)結(jié)合，對(duì)FGFR2表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制。賴氨酸靶向共價(jià)抑制劑KF7修飾在Lys485，揭示了一個(gè)此前未被表征的反應(yīng)位點(diǎn)，克服了靶向常規(guī)反應(yīng)位點(diǎn)的限制。精氨酸靶向共價(jià)抑制劑RF3與Arg630 具有共價(jià)結(jié)合作用，是一種高選擇性FGFR2/3抑制劑，并顯示出對(duì)FGFR2 V564F門控突變的顯著抑制活性。此外，谷氨酸靶向共價(jià)抑制劑AF1選擇性修飾在Glu489，表明該殘基具有作為共價(jià)藥物結(jié)合位點(diǎn)的潛力，為未來開發(fā)更有效的共價(jià)抑制劑奠定了基礎(chǔ)。該項(xiàng)工作證明了利用多彈頭CoDEL篩選平臺(tái)發(fā)現(xiàn)不同殘基靶向共價(jià)抑制劑的可行性。這一策略不僅能夠拓展共價(jià)藥物的靶標(biāo)空間，也有望進(jìn)一步發(fā)揮CoDEL技術(shù)在精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，為難成藥靶點(diǎn)的藥物開發(fā)提供了新的思路和有效途徑。

上海藥物所陸曉杰研究員、艾菁研究員和譚敏佳研究員為本論文的共同通訊作者。上海藥物所博士研究生吳鑫源、潘佳怡和范儒楓為本論文的共同第一作者。

原文鏈接： https://doi.org/10.1021/jacs.5c01712

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1.Li, L., M. Su, W. Lu, et al., Triazine-Based Covalent DNA-Encoded Libraries for Discovery of Covalent Inhibitors of Target Proteins.ACS Med Chem Lett,2022.13(10): p. 1574-1581.

2.Wang, X., L. Xiong, Y. Zhu, et al., Covalent DNA-Encoded Library Workflow Drives Discovery of SARS-CoV-2 Nonstructural Protein Inhibitors.J. Am. Chem. Soc., 2024.146(49): p. 33983-33996.

3.Jiang, L., S. Liu, X. Jia, et al., ABPP-CoDEL: Activity-Based Proteome Profiling-Guided Discovery of Tyrosine-Targeting Covalent Inhibitors from DNA-Encoded Libraries.J. Am. Chem. Soc., 2023.145(46): p. 25283-25292.

4.Wu, X., S. Li, T. Liang, et al., Proteome-Wide Data Guides the Discovery of Lysine-Targeting Covalent Inhibitors Using DNA-Encoded Chemical Libraries. Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 2025: p. e202505581.

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