充血是急性心力衰竭（AHF）最常見的表現和住院原因。有效的去充血治療是管理AHF的重要短期目標，能迅速改善癥狀和縮短住院時間。然而，目前不到50%的患者在出院時恢復正常血容量，顯示出治療的挑戰性。充血是心衰的核心癥狀，涉及復雜的病理生理機制，并非心衰或心衰失代償的直接原因，而是其結果。現有策略主要關注鈉和水的排出，未能有效改變疾病進程。文章提出一種非以利尿劑中心的長期管理新范式，旨在通過糾正潛在病理生理異常，改善充血狀態并預防其發生，并積極改變疾病的自然病程，而非僅僅對癥治療。

直接排水/排鈉藥物對AHF結局的影響

一、直接排水/排鈉劑

1.袢利尿劑

袢利尿劑是AHF患者緩解充血的一線藥物，因其安全性和快速的利尿作用而被廣泛使用。然而，目前缺乏隨機對照試驗支持其對長期硬終點的影響，且唯一的小規模薈萃分析已被撤回。

盡管袢利尿劑能有效緩解短期癥狀，它并未針對鈉親和性病理生理過程，因此不太可能改善疾病自然進程或臨床結果。研究表明，袢利尿劑不僅未能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），反而可能激活該系統，形成惡性循環。在DOSE-AHF試驗中，高劑量利尿劑雖能顯著緩解癥狀，但未影響死亡率或再入院率；而TRANSFORM-HF試驗則顯示托拉塞米與呋塞米在12個月死亡率上無顯著差異。因此，盡管袢利尿劑被推薦用于AHF管理，但缺乏證據表明其能降低再入院風險或延長生命，且維持患者穩定所需的高利尿劑劑量往往與預后較差相關。

二、用于增強直接排鈉/排水的策略

1.非袢利尿劑

非袢利尿劑能夠有效緩解液體超負荷，而不顯著影響鈉潴留及長期預后。在ADVOR試驗中，乙酰唑胺與標準護理聯合使用72小時，顯著改善去充血效果（42.2% vs. 30.5%；P<0.001），但未對全因死亡率和心衰再住院率產生影響，且使用期間腎功能暫時惡化的發生率增加（40.5% vs. 18.9%；P<0.001），但3個月時兩組平均肌酐水平無顯著差異。在CLOROTIC試驗中，在袢利尿劑加入氫氯噻嗪能加速緩解充血和體重下降，但對出院后結局（死亡率或再住院率）無積極影響。此外，接受噻嗪類藥物的患者腎功能惡化風險顯著增加（46.5% vs. 17.2%）。盡管非袢利尿劑在急性心力衰竭的液體管理中顯示一定效果，但其對長期預后的影響仍需進一步研究。

2.基于尿鈉排泄的去充血策略

認識到內源性鈉潴留在AHF中的重要作用以及尿鈉作為反映這一現象的標志物，同時理解尿鈉與利尿反應（在尿量和尿鈉排泄方面）之間的關系，提出了基于尿鈉評估的去充血治療策略。PUSH-AHF和ENACT-HF研究顯示，根據尿鈉值調整利尿劑劑量可以提高利尿效果、增加鈉排泄并縮短住院時間（減少1天），但對死亡率和發病率無顯著影響。因此，現有數據表明，基于利尿劑的去充血策略在AHF患者中對再入院和死亡率沒有影響，主要是因為利尿劑未能干擾充血發展的病理生理機制，也不影響心衰患者的鈉親和力，僅能暫時緩解癥狀，而無法糾正疾病的根本原因。

3.血管加壓素V2受體拮抗劑

血管加壓素V2受體拮抗劑（如托伐普坦）在心衰中被認為可以通過減少“無電解質”水潴留來有效緩解充血，尤其適用于糾正稀釋性低鈉血癥。然而，在EVEREST試驗中，盡管托伐普坦改善了去充血效果和血清鈉水平，但對長期結局沒有影響。在TACTICS-HF試驗中，在標準化利尿劑方案中加入托伐普坦未提高AHF患者的響應者比例，盡管體重和液體損失更顯著。總體來看，抑制血管加壓素軸未能改善心衰患者的臨床結局，表明單純去除多余的體內水分與改善預后無關。

4.Rolofylline

Rolofylline通過選擇性阻斷腎臟腺苷A1受體增強利尿作用。在PROTECT試驗中，Rolofylline治療在住院前4天與適度（約0.4 kg）體重減輕相關，但對再住院和死亡率沒有顯著影響。

5.超濾技術

超濾是腎臟替代治療的一種有創技術，旨在直接去除循環中所需的血漿容量（超濾液）。該技術能夠清除等滲性液體，從而以緩解癥狀并改善運動能力。UNLOAD試驗是首個比較超濾與利尿劑的大規模臨床研究，結果顯示超濾組在體重減輕和液體去除方面顯著增加，且90天內再住院率顯著降低，但呼吸困難改善及死亡率無顯著差異。CARRESS-HF試驗評估了超濾在液體超負荷和腎功能惡化的AHF患者中的效果，發現其在96小時內未能有效改善血清肌酐和體重變化，且事后分析顯示超濾可能增加血漿腎素活性。現有數據未支持超濾治療能降低心衰患者的死亡率。

三、神經內分泌阻滯與內源性鈉潴留

神經激素阻滯治療可改善心衰患者的臨床預后，但也可能對鈉穩態產生影響。目前，關于神經激素阻滯（如β-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑[ACEI]、血管緊張素受體拮抗劑[ARB]、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑[ARNI]和鹽皮質激素受體拮抗劑[MRA]）對內源性鈉潴留影響的直接臨床研究相對較少。在緩解充血的治療中，神經激素阻滯的主要作用是減少內源性鈉潴留，而非直接或快速發揮利尿效果。因此，與直接排鈉/排水藥物不同，神經激素阻滯通過靶向導致充血發生的主要病理生理機制發揮作用。這種機制可能帶來多種益處，包括①逐步改善每日鈉排泄，最終實現長期緩解充血，②減少對利尿劑的需求和③降低失代償風險。

早期研究（n=10）顯示，卡托普利與尿鈉增加相關，但無明顯利尿效果。然而，其他研究報道了相互矛盾的結果——在腹水和肝硬化患者中，開始使用卡托普利后，尿鈉排泄出現短暫下降。大劑量螺內酯（200mg bid）則顯著提高慢性心衰患者的尿鈉排泄、尿量和體重減輕。在包括100例AHF患者的研究中，與標準治療相比，螺內酯（100mg/天）的使用顯著改善尿鈉排泄和預后。盡管部分理論認為β-受體阻滯劑可能導致鈉潴留，但這一點在臨床實踐中未得到證實。需要注意的是，相關數據大多來源于小規模機制研究，且許多研究是在20世紀末進行的，存在顯著限制。

圖1直接排鈉/水藥物與神經激素阻斷及SGLT-2i在作用機制上的差異

（ACEi，血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB，血管緊張素受體拮抗劑；ARNI，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑；MRA，礦物皮質激素受體拮抗劑；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統；SNS，交感神經系統。）

四、神經激素阻斷對充血和袢利尿劑使用的影響：臨床試驗數據

最近的臨床試驗表明，使用對心衰治療有效的藥物可能與袢利尿劑需求減少相關，這可能是鈉親和力的間接指標。事后分析顯示，沙庫巴曲/纈沙坦的使用顯著降低了患者對袢利尿劑的需求。在PARADIGM-HF試驗中，與依那普利相比，ARNI治療與較多的袢利尿劑劑量減少的和較少的劑量增加相關。此外，該研究的另一項分析顯示，沙庫巴曲/纈沙坦治療在改善充血狀態方面優于ACEI。類似的趨勢在CHARM研究更長時間的隨訪中也觀察到類似的趨勢，接受坎地沙坦治療的患者在隨訪期間袢利尿劑的平均劑量減少。STRONG-HF試驗的事后分析顯示，高強度護理組的患者在90天時所有分析的充血標志物顯著改善，袢利尿劑的平均劑量顯著降低；如果隨機分組時充血完全緩解，接受大劑量神經激素阻斷治療的患者在第90天時維持充血緩解的可能性較高。NATRIUM-HF研究則發現，慢性心衰患者啟動ARNI治療后，在鈉/容量負荷試驗中表現出顯著的自發性尿鈉排泄和利尿改善。類似地，BIOSTAT-CHF研究的分析表明，在射血分數≤49%且近期有心衰惡化事件的患者中，β受體阻滯劑和RAAS抑制劑的劑量上調與降低全因再住院和心衰再住院的風險相關。

五、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）

SGLT-2i是一類不直接干擾神經激素驅動，但具有去充血特性并降低心衰惡化風險的藥物。在EMPULSE試驗中，AHF患者在病情初步穩定后接受恩格列凈或安慰劑治療，結果顯示恩格列凈組在隨訪期間多項充血標志物顯著改善，包括體重減輕、調整利尿劑劑量后的體重減輕、NT-proBNP水平、血液濃縮程度和充血評分。此外，研究發現盲法停用恩格列凈的患者體重快速增加，部分原因是由于水潴留。事后分析表明，啟動SGLT-2i與降低袢利尿劑需求相關，且在基線未使用利尿劑的患者中，啟動利尿劑的可能性較低，而接受SGLT-2i的患者中，停用利尿劑的可能性更高。

六、心力衰竭治療的新選擇？

近期研究表明，GLP-1受體激動劑司美格魯肽對肥胖合并射血分數保留的心力衰竭患者有益。在1100多名患者的預設分析中，司美格魯肽組的袢利尿劑平均劑量在52周內減少了17%，而安慰劑組增加了2%。具體機制尚待進一步探討。

實現持續緩解充血的替代治療模式

目前，緩解心力衰竭患者的充血和持續緩解充血主要依賴于優化基于利尿劑的治療，這適用于出院后早期的院內心力衰竭管理（圖2）。

圖2 經典的“以利尿為中心”的緩解充血方法

根據現有數據，作者團隊提出了一種替代療法，以實現持續的去充血效果（在AHF患者住院期間、出院后過渡階段以及門診階段），這種方法并不僅僅以利尿劑為中心。所有這些前提似乎支持一種觀點，即復雜的神經激素阻斷治療聯合SGLT-2i的使用，一方面可能實現有效且持續的去充血，另一方面從長遠來看可以預防充血的發生，從而最終降低后續失代償的風險，并可能改善預后。因此，利尿劑應作為治療明顯液體超負荷的一線藥物，然而一旦累積的容量不再是主要臨床問題，重點應轉向神經激素阻斷（聯合SGLT-2抑制劑）的實施和快速劑量上調。

圖3 以神經激素阻滯為中心的持續緩解充血的方法

圖4 優化失代償性心衰的去充血算法

結論

利尿劑（和其他直接排鈉/水的藥物）僅針對癥狀發揮作用，并不能糾正導致充血和疾病進展的根本病理生理機制，存在一定局限性。相對而言，神經激素阻滯劑能夠有效減輕心衰的主要驅動因素鈉潴留，改善充血狀態及預后。因此，針對心衰患者的充血管理應優先考慮早期啟動病快速上調神經激素阻斷劑及SGLT-2i劑量，而非單純依賴利尿劑，以實現更有效和可持續的去充血效果及臨床獲益。

參考文獻

Biegus J, Cotter G, Metra M, Ponikowski P. Decongestion in acute heart failure: Is it time to change diuretic-centred paradigm? Eur J Heart Fail. 2024 Oct;26(10):2094-2106. doi: 10.1002/ejhf.3423. Epub 2024 Aug 21. PMID: 39169731.

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