【導(dǎo)讀】DDX21在結(jié)直腸癌（CRC）中過度表達(dá)，并且與 CRC 的不良預(yù)后和惡性表型呈正相關(guān)。

4月29日，徐州醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Competitive binding between DDX21 and SIRT7 enhances NAT10-mediated ac4C modification to promote colorectal cancer metastasis and angiogenesis– DDX21 promotes colorectal cancer metastasis”，本研究中，功能表征表明，DDX21 在體外和體內(nèi)均促進(jìn)結(jié)直腸癌（CRC）的轉(zhuǎn)移和血管生成。NAT10是ac4C修飾的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過 ac4C 修飾調(diào)節(jié) mRNA 的穩(wěn)定性。在此，研究人員發(fā)現(xiàn) DDX21 與SIRT7競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，誘導(dǎo) NAT10 過表達(dá)。此外，DDX21 上調(diào) NAT10 表達(dá)，增強(qiáng) ac4C 修飾以及 ATAD2、SOX4 和 SNX5 mRNA 的穩(wěn)定性，從而介導(dǎo) CRC 的轉(zhuǎn)移和血管生成。總之，本研究揭示了 DDX21/NAT10 介導(dǎo)的 CRC 中 mRNA 穩(wěn)定性的機(jī)制，為將 DDX21 作為治療靶點(diǎn)以克服 CRC 轉(zhuǎn)移和血管生成奠定了基礎(chǔ)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07656-3#Sec28

背景知識(shí)

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管近年來篩查、新輔助化療（NACT）和手術(shù)的應(yīng)用改善了結(jié)直腸癌患者的治療效果，但其預(yù)后仍不佳。轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者高死亡率的主要原因。血管生成導(dǎo)致形成紊亂且不穩(wěn)定的血管網(wǎng)絡(luò)，使結(jié)直腸癌細(xì)胞能夠從原發(fā)腫瘤部位轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官。因此，血管生成與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，兩者都被認(rèn)為是結(jié)直腸癌進(jìn)展中的關(guān)鍵過程。闡明結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和血管生成的機(jī)制可能為結(jié)直腸癌的治療提供有前景的策略。

DDX/DHX 蛋白包含大量與能量依賴型 RNA 代謝的多個(gè)方面相關(guān)的蛋白質(zhì)。過去幾十年的研究表明，DDX/DHX 蛋白廣泛參與腫瘤進(jìn)展。DDX21 是一種 DDX/DHX 蛋白，參與腫瘤生長(zhǎng)、DNA 修復(fù)和轉(zhuǎn)移。此前的研究表明，DDX21 轉(zhuǎn)錄激活靶基因。例如，DDX21 以解旋酶依賴的方式誘導(dǎo) CEP55 的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展。在AML中，DDX21 招募 YBX1 協(xié)同觸發(fā) ULK1 表達(dá)并促進(jìn) AML 進(jìn)展。然而，DDX21 在結(jié)直腸癌（CRC）轉(zhuǎn)移和血管生成中的作用仍不清楚。

DDX21 在體內(nèi)促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和血管生成

02

為了探究 DDX21 在體內(nèi)的生物學(xué)意義，研究人員用sh-DDX21使 HCT116 細(xì)胞中的 DDX21 基因沉默。研究人員將攜帶 sh-DDX21 或陰性對(duì)照 shRNA（sh-NC）的 HCT116 細(xì)胞通過尾靜脈或脾臟注射到裸鼠體內(nèi)，PET-CT 顯示注射 sh-NC 的裸鼠肺部或肝臟的轉(zhuǎn)移信號(hào)比注射 sh-DDX21 的裸鼠多。sh-NC 組裸鼠肺部或肝臟組織對(duì) 18F-FDG 的攝取顯著高于 sh-DDX21 組。同樣，用 sh-DDX21 轉(zhuǎn)染的 HCT116 細(xì)胞處理的裸鼠生成的肺部和肝臟轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)比對(duì)照組少，而用 sh-NC 細(xì)胞處理的裸鼠生成的肺部和肝臟轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)比對(duì)照組多。HE 染色顯示 sh-DDX21 組裸鼠肝臟和肺部的轉(zhuǎn)移灶比 sh-NC 組少。

DDX21 在體內(nèi)促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和血管生成

為了進(jìn)一步明確 DDX21 在結(jié)直腸癌（CRC）中的作用，研究人員構(gòu)建了皮下異種移植瘤。DDX21 敲低顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。此外，研究人員觀察到 sh-DDX21 注射的皮下異種移植瘤血管侵襲減少。接下來，研究人員采用免疫組化（IHC）檢測(cè) sh-NC 組和 sh-DDX21 組中 DDX21 和 VEGF 的表達(dá)水平，同時(shí)通過檢測(cè) CD34 評(píng)估血管侵襲情況。結(jié)果表明，sh-DDX21 組在皮下異種移植瘤和轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)中 VEGF 表達(dá)水平更低，血管密度也更低。綜上所述，這些結(jié)果表明 sh-DDX21 組的轉(zhuǎn)移能力較弱，血管侵襲程度更低，并證實(shí)了 DDX21 敲低在體內(nèi)抑制了 CRC 的轉(zhuǎn)移和血管生成。

結(jié)論

03

綜上，本研究結(jié)果表明，DDX21 誘導(dǎo)的 ac4C 修飾軸是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和血管生成的重要調(diào)節(jié)因子；因此，阻斷 DDX21/NAT10 軸是結(jié)直腸癌治療的一個(gè)有前景的策略。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07656-3#Sec28

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