// 前 言 //

肺癌居中國惡性腫瘤發病率及死亡率之首，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占總數的80%-85%[1]。早中期NSCLC以根治性手術為主要治療手段，但52%-75%的Ⅱ-Ⅲ期患者會在術后5年內出現復發或轉移[2]。免疫檢查點抑制劑近年來為早中期NSCLC圍手術期治療帶來了突破性進展。近期，納武利尤單抗基于CheckMate-77T研究獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于可切除NSCLC的圍術期治療，成為中國唯一獲批兩項可切除NSCLC適應證的免疫治療藥物，同時覆蓋新輔助與圍術期治療。

作為一種旨在實現“治愈”的治療模式，除了可實現縮瘤降期、改善病理緩解，患者和臨床醫生也對新輔助及圍術期免疫治療能否助力長期生存高度關注。而納武利尤單抗作為全球最早在NSCLC新輔助階段開展探索的免疫治療藥物，其獲益已在NADIM、CheckMate等系列研究的長期隨訪結果中得到了充分體現；近期，探索納武利尤單抗+化療用于NSCLC新輔助治療的經典III期研究CheckMate-816也已宣布到達總生存期（OS）終點，確證了該方案的長生存獲益。在此背景下，醫脈通特邀廣東省人民醫院吳一龍教授系統回顧并深入探討基于納武利尤單抗的免疫治療在改善早期NSCLC患者長期生存中的關鍵證據，以期為廣大臨床同道提供參考。

CheckMate-159研究：

早中期NSCLC新輔助免疫治療的先驅探索

CheckMate-159是全球首個探索免疫治療用于NSCLC新輔助階段的I/II期研究，評估了納武利尤單抗單藥新輔助治療I-IIIA期（AJCC第七版）可切除NSCLC的可行性。2018年《新英格蘭醫學雜志》報道的數據顯示，該研究納入的21例患者中，20例實現R0切除，僅1例發生3級以上治療相關不良反應（TRAE）；45%的患者達到主要病理緩解（MPR），其中2例（10%）達到病理完全緩解（pCR）[3]。截至2023年的最新長期隨訪數據顯示，單藥新輔助納武利尤單抗治療后，患者5年無復發生存（RFS）率和總生存（OS）率分別達到60%和80%（圖1）。PD-L1表達≥1%（HR=0.36）及達到MPR（HR=0.61）的患者表現出更優的長期生存[4]。

圖1. CheckMate-159研究5年隨訪RFS及OS數據

作為該領域的先驅性探索研究，CheckMate-159首次證實了納武利尤單抗用于早中期NSCLC新輔助治療的臨床應用潛力。該研究提供的關鍵性概念驗證，為隨后開展大型隨機對照試驗以進一步探索免疫新輔助以及圍術期治療臨床應用的可行性奠定了科學基礎。不僅如此，研究的長期隨訪結果也已初步體現了新輔助免疫在長生存方面的獲益趨勢。

NADIM研究：

圍術期免疫治療的開創性長期證據

NADIM研究是一項評估納武利尤單抗聯合化療用于潛在可切除IIIA期（AJCC第七版）NSCLC圍術期治療的多中心、單臂II期研究。該研究的治療模式為：納武利尤單抗+紫杉醇+卡鉑新輔助治療（3個周期），隨后進行手術，術后納武利尤單抗輔助治療1年。研究結果最初公布時，便以63%的pCR率引發了轟動；2024年10月發表在《Lancet Oncology》上的5年隨訪數據進一步顯示[5]：

• 意向性治療（ITT）人群的5年無進展生存（PFS）率達65.0%，5年OS率達69.3%（圖2）。排除非肺癌死亡患者后，5年PFS率和OS率分別提高到75.8%和82.2%。

圖2. NADIM研究ITT人群PFS與OS數據

• 達到pCR的患者，其5年PFS率和OS率分別高達92.0%和95.8%（圖3）。進一步驗證了pCR對長期預后的預測價值。

圖3. NADIM研究pCR與non-pCR人群療效數據對比

• 安全性方面，新輔助階段和輔助階段分別有34%和22%的患者出現≥3級TRAE。整個治療過程中未觀察到治療相關死亡或超出預期的長期毒性。

• 生物標志物分析顯示，基線較高的循環腫瘤DNA（ctDNA）總和突變等位基因分數（sumMAF≥1%）與較短的PFS和OS相關。新輔助治療后實現ctDNA清除預示更優預后（圖4）。同時，NADIM研究揭示腫瘤免疫預后評分（TIPS）可更好地預測患者預后，TIPS≥3的患者5年PFS率和OS率均達100%。

圖4. NADIM研究中ctDNA清除預示更優預后

NADIM研究的5年隨訪數據初步展現了納武利尤單抗圍術期模式的長期生存獲益，為圍術期免疫聯合化療方案在可切除NSCLC患者中的應用提供了重要的循證醫學支持，也圍繞病理緩解、生物標志物與長生存之間的相關性提供了證據。

CheckMate-816研究：

證實單純新輔助免疫治療的長生存獲益

CheckMate-816是一項針對EGFR/ALK野生型可切除的IB（≥4 cm）-IIIA期（AJCC第七版）NSCLC患者的III期研究。實驗組接受納武利尤單抗+含鉑雙藥化療的新輔助治療，對照組接受單純新輔助含鉑雙藥化療。2022年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的結果顯示：

• 中位隨訪時間21個月時，納武利尤單抗組的中位無事件生存期（EFS）為31.6個月，顯著優于對照組的20.8個月（HR=0.63，P=0.005）。pCR率方面，納武利尤單抗組為24.0%，遠高于對照組的2.2%（OR=13.94，P<0.001）（圖5）。

圖5. CheckMate-816研究EFS數據

• 納武利尤單抗組的ctDNA清除率（56%）高于對照組（35%），且實現ctDNA清除的患者在治療組中表現出更長的EFS[6]。

2024年ASCO大會公布的CheckMate-816研究4年隨訪數據進一步確證了納武利尤單抗+化療新輔助治療的持久獲益，在中位隨訪57.6個月時，納武利尤單抗聯合化療組的4年EFS率為49%，而化療組為38%（HR=0.66，95%CI: 0.49-0.90）；4年OS率分別為71%和63%[7]。CheckMate-816中國人群（n=97）亞組數據也顯示，與全球人群相比，中國亞組患者同樣具有相似的臨床獲益，為其在國內的臨床應用提供了堅實基礎[8]。不僅如此，研究的OS終點也已于此前宣布取得統計學顯著的改善，預計將于近期的學術會議上公布詳細結果。

CheckMate-77T研究：

新獲批圍術期治療的關鍵證據

CheckMate-77T是近期納武利尤單抗獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準圍術期免疫治療方案的關鍵研究，該項隨機、開放標簽、國際多中心的III期研究納入了461例未經治療、可切除IIA期-IIIB期（AJCC第八版）、EGFR/ALK野生型、ECOG評分≤1的NSCLC成年患者。患者按1:1隨機分配接受新輔助納武利尤單抗或安慰劑聯合化療（4個周期）繼之以手術切除及納武利尤單抗單藥或安慰劑（1年）輔助治療[9,10]。

最新數據顯示，中位隨訪33.3個月時，納武利尤單抗組患者2年EFS率得到明顯改善（65% vs 44%；HR=0.59）；pCR率為25.3%，高于對照組的4.7%（OR=6.64）；MPR率分別為35.4%和12.1%（OR=4.01）。在安全性評估方面，納武利尤單抗組的TRAE整體可控，未出現新的安全信號。中國亞組的有效性數據及安全性分析與全球總體人群一致（EFS HR=0.40，pCR率35.1%）[11]，這也為納武利尤單抗圍術期治療在中國的臨床實踐提供了堅實的基礎。

吳一龍教授點評

基于納武利尤單抗目前在多個研究中取得的長期生存數據，尤其是近期終于宣布OS“報陽”的CheckMate-816研究，以納武利尤單抗+化療新輔助為基礎的綜合治療模式已經顯示出在改善早期NSCLC患者長期生存方面的獲益。與此同時，NADIM、NADIM II以及CheckMate-77T等一系列研究的長期隨訪結果則證實了在其基礎上增加輔助免疫治療的價值。在臨床實踐中，治療策略的選擇應基于患者的疾病特征、手術可行性以及患者偏好。總結這些臨床試驗結果，可以明顯看出，針對II-III期可切除的NSCLC，新輔助治療是基礎、是提高長期生存的關鍵。至于術后輔助免疫治療的應用，應根據更有說服力的證據提供更有效的個體化治療。此外，以下關鍵問題仍有待未來進一步回答：

? 生物標志物需持續探索

PD-L1表達是否應作為圍術期免疫治療患者選擇的依據？這一問題在臨床實踐中至關重要。2024年發表于《Lung Cancer》的一項薈萃分析提供了關鍵證據[12]。該研究納入6項III期隨機對照臨床試驗（3194例患者），結果表明，即使在PD-L1陰性患者中，新輔助免疫聯合化療相比單純化療仍顯著提高pCR率（OR=5.64，P<0.001）和MPR率（OR=3.57，P<0.001），并帶來明確的生存獲益（HR=0.75，P=0.002）。NADIM研究5年數據分析進一步證實這一觀點，結果表明患者基線PD-L1表達水平與長期生存結局無顯著相關性。CheckMate-816研究的亞組分析同樣顯示PD-L1低表達甚至陰性患者也能從納武利尤單抗聯合化療中獲益，這與其他III期研究的結果保持一致。從機制上分析，免疫治療聯合化療可能產生協同效應：化療引起的腫瘤細胞死亡能夠釋放更多腫瘤抗原，增強免疫系統識別腫瘤的能力，從而提高免疫治療的效果，因此解釋了為何PD-L1陰性患者也能從免疫聯合化療中獲益[13]。

除PD-L1外，其他生物標志物也在圍術期免疫治療中展現出潛在價值。CheckMate-816雙免疫治療隊列的研究發現，四基因炎癥評分可能是預測治療效果的重要指標。NADIM研究中提出的TIPS對預測患者長期預后也具有參考價值。此外， TMB作為反映腫瘤新抗原負荷的指標，同樣可能影響免疫治療效果，但其在圍術期治療中的預測價值仍需進一步驗證。綜上，未來需探索更加綜合的生物標志物策略，以實現圍術期免疫治療的精準應用，最大化患者的治療獲益。

? ctDNA監測的關鍵價值

循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）監測在圍術期免疫治療中的價值日益凸顯，能夠提供實時的腫瘤負荷信息，為臨床決策提供更精準的分子依據。在治療應答評價方面，治療后ctDNA清除狀態已被證實是評估深度緩解的關鍵指標。NADIM和CheckMate-816研究均證實，新輔助治療后實現ctDNA清除的患者具有顯著改善的長期生存。值得注意的是，ctDNA監測在某些情況下可能優于傳統的病理學評估：多項研究顯示，即使在未達到pCR的患者中，如果實現ctDNA清除，預后仍可能良好，這表明ctDNA能夠反映更精確的微小殘留病灶（MRD）狀態，為治療效果評估提供更敏感的分子層面補充；尤其是在術后階段，ctDNA的動態變化或可成為預測復發的重要工具，有助于制定及動態調整后續治療方案，踐行“適應性治療”的理念。

國內研究此前也已圍繞這一領域開展探索：一項由研究者發起的前瞻性研究CTONG 1804[14]探索了納武利尤單抗±化療用于可手術NSCLC的療效或安全性，納入患者的基線特征包括經ctDNA檢測評估的MRD，并在治療各個階段采集患者血液樣本以持續進行ctDNA監測。研究結果顯示，中位隨訪25.1個月時，新輔助治療后和術后ctDNA均為陰性的患者2年EFS率高達86.6%，陽性患者為47.3%（HR 0.20，p=0.02），提示ctDNA監測可較好地篩選新輔助免疫治療+手術后的高危患者，也讓納武利尤單抗的“雙適應癥”協同優勢價值進一步凸顯：在兩種模式均有循證證據支持其長期獲益的前提下，通過將其與ctDNA監測等技術結合，可進一步推動臨床治療從固定模式向“監測-干預”的動態模式的轉變，真正實現個體化、規范化的治療決策。

雖然ctDNA監測在圍術期免疫治療中展現出巨大潛力，但目前仍面臨方法學標準化、檢測敏感性和特異性以及臨床實用性等多方面挑戰。多項前瞻性研究正在評估ctDNA指導的個體化治療策略，有望為未來臨床實踐提供高級別循證醫學證據。在臨床實踐中，建議在關鍵治療節點進行ctDNA檢測，包括治療前基線、新輔助治療后、手術后、輔助治療中期以及隨訪期，以獲取動態變化信息，為精準治療決策提供科學依據。

? 提升治療依從性與多學科協作

治療依從性對長期生存的影響不容忽視。NADIM研究顯示，接受至少50%計劃輔助治療周期的患者生存明顯優于治療不足的患者，這強調了患者教育和支持的重要性。對于輔助治療階段，特別是對于未達到pCR的患者，堅持完成計劃的輔助治療可能至關重要。

最后，多學科診療（MDT）在圍術期治療中的價值不言而喻。胸外科、腫瘤內科、病理科、放射科等多學科專家的密切合作，是保證圍術期免疫治療成功實施的關鍵。相信隨著納武利尤單抗在可切除NSCLC中獲批兩項適應證，建立合理的臨床路徑，規范診療流程，將是保證患者獲得最佳治療效果的關鍵。

專家簡介

參考文獻：

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11. Wu, L., et al., Perioperative nivolumab (NIVO) in patients (pts) with resectable stage II–IIIB NSCLC: CheckMate 77T Chinese population analysis. ESMO Aisa 2024, 594P.

12. Zhang, S.L., et al., Is neoadjuvant immunotherapy necessary in patients with programmed death ligand 1 expression-negative resectable non-small cell lung cancer? A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer, 2024. 191: p. 107799.

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14. Liu, S. Y., Dong, S., Yang, X. N., et al., Neoadjuvant nivolumab with or without platinum-doublet chemotherapy based on PD-L1 expression in resectable NSCLC (CTONG1804): A multicenter open-label phase II study. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8, 453.

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