撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

1999 年，陳列平首次發(fā)現(xiàn)了B7-H1（之后被稱為PD-L1） ， 證實了其抑制 T 細(xì)胞免疫的功能，并證明了靶向 PD-1/PD-L1 的單抗可恢復(fù)抗腫瘤免疫，奠定了免疫檢查點抑制劑理論基礎(chǔ)，最終推動了全球十余種 PD-1/PD-L1 抑制劑上市，覆蓋 70 余種癌癥，成為癌癥治療領(lǐng)域的里程碑藥物。

陳列平的工作不僅解決了癌癥免疫治療的長期悖論，更開創(chuàng)了“解除免疫剎車”的治療策略，使晚期實體瘤患者生存期顯著延長。他的貢獻(xiàn)被公認(rèn)為癌癥治療史上的轉(zhuǎn)折點，標(biāo)志著免疫治療從邊緣領(lǐng)域躍升為腫瘤學(xué)支柱，并持續(xù)推動新一代免疫療法的探索。

2025 年 5 月 5 日，耶魯大學(xué)陳列平教授在Nature Medicine期刊發(fā)表了題為： PD-L1 and the dawn of modern cancer immunotherapy 的文章， 描述了他在 PD-L1 領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)如何為多種癌癥帶來了挽救生命的療法。

20 世紀(jì) 90 年代末至 21 世紀(jì)初，癌癥免疫治療領(lǐng)域面臨一個悖論。盡管臨床前數(shù)據(jù)充滿希望，但癌癥疫苗和細(xì)胞因子治療等主要療法在臨床試驗中屢屢受挫，尤其是針對占人類癌癥 90% 的實體瘤。然而這些治療確實增強了免疫反應(yīng)——通過患者血液檢測可見 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫顯著提升。但免疫反應(yīng)與腫瘤生長抑制之間卻缺乏明確關(guān)聯(lián)。這種脫節(jié)構(gòu)成了癌癥免疫治療的核心困境。

當(dāng)時學(xué)界觀點兩極分化：一派認(rèn)為免疫策略存在根本缺陷，繼續(xù)強化免疫徒勞無功；另一派主張需要更強勁的免疫刺激。我則提出第三種可能：或許免疫應(yīng)答已經(jīng)足夠強大，卻在腫瘤部位被主動抑制。換句話說，雖然免疫系統(tǒng)的"士兵"訓(xùn)練有素裝備精良，但腫瘤微環(huán)境（TME）可能構(gòu)筑了一道屏障，阻止其攻擊癌細(xì)胞。這一假說暗示腫瘤通過表達(dá)特定蛋白（無論是天然存在還是治療誘導(dǎo)）來癱瘓免疫系統(tǒng)。該觀點起初飽受質(zhì)疑，批評者指出晚期癌癥存在無數(shù)分子改變，單一免疫逃逸機制難以解釋（這種質(zhì)疑至今仍未消散）。

受達(dá)爾文進(jìn)化論啟發(fā)，我對腫瘤有不同解讀：在腫瘤生長早期，免疫壓力可能篩選出具有逃逸能力的克隆。正如突變賦予生長優(yōu)勢，免疫抑制蛋白（例如PD-L1）的過表達(dá)可能在免疫壓力下占據(jù)主導(dǎo)。一旦形成，這些特征可能無需繼續(xù)適應(yīng)即可持續(xù)存在。

1997 年在梅奧實驗室，我開始系統(tǒng)研究人類腫瘤的基因和蛋白表達(dá)改變。當(dāng)時人類基因組學(xué)尚處萌芽階段，新基因發(fā)現(xiàn)本身就是重要成就。受J. Craig Venter表達(dá)序列標(biāo)簽（EST）技術(shù)啟發(fā)，我們通過 PCR 從不同 EST 中尋找和組裝基因序列。由于這些研究中發(fā)現(xiàn)的許多序列功能不明確，我選擇聚焦免疫球蛋白基因超家族（因其免疫相關(guān)性）。我將這些基因/蛋白命名為 B7-H，以反映其與 B7-1（CD80）基因的序列同源性。B7-H1（現(xiàn)在被稱為 PD-L1 或 CD274）是該系列中首個被發(fā)現(xiàn)的成員，我們隨后證實其抑制 T 細(xì)胞免疫的功能，相關(guān)成果于 1999 年發(fā)表于Nature Medicine。次年其他團隊發(fā)現(xiàn)該基因的小鼠同源基因，因其與 T 細(xì)胞上的 PD-1 蛋白結(jié)合而被更名為 PD-L1。

在克隆 B7-H1 后，我的團隊（包括杰出博士后董海東和充滿熱情的外科科學(xué)家Scott Strome）開始探索其在人類癌癥中的功能。通過制備人源 PD-L1 單克隆抗體，我們發(fā)現(xiàn)多種癌組織過度表達(dá) PD-L1 蛋白，而正常組織罕見表達(dá)。這一免疫組化檢測后來發(fā)展為惡性腫瘤的臨床預(yù)測生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)。

后續(xù)研究證實，IFNγ 是誘導(dǎo) PD-L1 表達(dá)的主要細(xì)胞因子，由此提出適應(yīng)性耐藥假說：腫瘤浸潤 T 細(xì)胞識別腫瘤抗原后分泌 IFNγ，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上調(diào) PD-L1，后者通過廣泛表達(dá)于活化 T 細(xì)胞的 PD-1 受體抑制其活性。這些發(fā)現(xiàn)首次將 PD-L1-PD-1 通路與癌癥相關(guān)聯(lián)，揭示腫瘤免疫逃逸的新機制。

為打破這一負(fù)反饋回路，我們開發(fā)了靶向 PD-L1 和 PD-1 的單克隆抗體。在 2002 年發(fā)表于Nature Medicine的研究中，這些抗體在動物模型和細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中展現(xiàn)出增強腫瘤免疫的潛力，奠定了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

盡管前景廣闊，這一發(fā)現(xiàn)初期遭遇冷遇。2000 年的首個產(chǎn)業(yè)合作在兩年內(nèi)夭折。但出于對科學(xué)發(fā)現(xiàn)的信心，我持續(xù)尋求產(chǎn)業(yè)合作，最終在 2004 年與加州生物技術(shù)公司 Medarex 達(dá)成協(xié)議，開啟臨床轉(zhuǎn)化之路。如今，全球已開發(fā)十余種 PD-1/PD-L1 抑制劑，獲批適應(yīng)癥覆蓋 70 余種癌癥，特別是在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、腎癌和頭頸癌等常見實體瘤中挽救了數(shù)百萬生命。

PD-L1 的發(fā)現(xiàn)及 PD-L1-PD-1 通路與癌癥的關(guān)聯(lián)從根本上重塑了現(xiàn)代癌癥治療，同時彰顯腫瘤微環(huán)境作為免疫治療靶點發(fā)現(xiàn)寶庫的價值。作為一名科研工作者，見證好奇心驅(qū)動的科學(xué)重塑醫(yī)學(xué)版圖，這種滿足感無與倫比。

陳列平教授

總的來說，陳列平的這篇文章回顧了他發(fā)現(xiàn) PD-L1 分子并揭示其與 PD-1 通路在腫瘤免疫逃逸中作用的全過程。文章以癌癥免疫治療的歷史困境為背景，闡述了他在質(zhì)疑與爭議中突破傳統(tǒng)思路、提出創(chuàng)新假說、最終開發(fā)出革命性療法的科研歷程。全文貫穿了從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的完整鏈條，揭示了腫瘤微環(huán)境（TME）中的關(guān)鍵免疫抑制機制，并展現(xiàn)了科學(xué)發(fā)現(xiàn)如何重塑癌癥治療范式。

陳列平的貢獻(xiàn)概括

1、突破性理論構(gòu)建

• 顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知：在學(xué)界普遍認(rèn)為癌癥免疫失敗源于免疫刺激不足時，他提出腫瘤通過主動抑制免疫攻擊實現(xiàn)逃逸，開創(chuàng)性地將研究焦點轉(zhuǎn)向腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制機制。

• 提出適應(yīng)性耐藥假說：首次闡明腫瘤通過上調(diào) PD-L1（由IFNγ誘導(dǎo)）與 T 細(xì)胞 PD-1 結(jié)合，形成負(fù)反饋回路抑制免疫攻擊，解釋了為何增強免疫應(yīng)答的療法（例如疫苗）在實體瘤中失效。

2、關(guān)鍵科學(xué)發(fā)現(xiàn)

• PD-L1 的發(fā)現(xiàn)與功能解析：1997 年利用 EST 技術(shù)首次克隆了 B7-H1（后命名為 PD-L1），證明其在腫瘤組織高表達(dá)并抑制 T 細(xì)胞活性。

• 建立臨床檢測標(biāo)準(zhǔn)：開發(fā) PD-L1 免疫組化檢測方法，使其成為首個預(yù)測免疫治療療效的臨床生物標(biāo)志物。

3、治療范式革新

• 首創(chuàng) PD-1/PD-L1 抗體療法：2002 年發(fā)表研究證明靶向 PD-1/PD-L1 的抗體可恢復(fù)抗腫瘤免疫，奠定免疫檢查點抑制劑理論基礎(chǔ)。

• 推動臨床轉(zhuǎn)化：克服初期質(zhì)疑，促成 2004 年與 Medarex 公司的合作，最終推動全球十余種 PD-1/PD-L1 抑制劑上市，覆蓋 70 余種癌癥，成為癌癥治療的里程碑藥物。

4、領(lǐng)域開拓性影響

• 定義腫瘤微環(huán)境（TME）研究：將 TME 確立為免疫治療靶點開發(fā)的核心領(lǐng)域，啟發(fā)后續(xù) CTLA-4、TIM-3 等免疫檢查點的研究。

• 驗證轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)路徑：通過從基因克隆到藥物開發(fā)的完整鏈條，證明基礎(chǔ)研究驅(qū)動臨床突破的可行性，重塑癌癥治療研發(fā)模式。

陳列平的工作不僅解決了癌癥免疫治療的長期悖論，更開創(chuàng)了“解除免疫剎車”的治療策略，使晚期實體瘤患者生存期顯著延長。他的貢獻(xiàn)被公認(rèn)為癌癥治療史上的轉(zhuǎn)折點，標(biāo)志著免疫治療從邊緣領(lǐng)域躍升為腫瘤學(xué)支柱，并持續(xù)推動新一代免疫療法的探索。

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03698-4