全文概要

非小細(xì)胞肺癌

EGFR突變

1.ARTS研究：術(shù)后輔助，III期，阿美替尼 vs 安慰劑，DFS明顯獲益

2.AENEAS2研究：III期，一線，阿美替尼+化療 vs 阿美替尼，PFS為28.9 vs 18.9個月

EGFR-TKI耐藥

3.一項(xiàng)研究：I期，后線，SYS6010（EGFR-ADC），療效可期

HER2突變

4.Beamion LUNG-1研究：I期，Zongertinib，a.未接收過HER2靶向治療，ORR達(dá)71%，PFS為12.4個月；b.接受過ADC治療，ORR為48%，PFS為6.8個月

5.HORIZON-Lung研究：II期，SHR-A1811，ORR為74.5%，PFS為11.5個月

KRAS G12D

6.一項(xiàng)研究：I期，后線，RMC-9805，ORR為61%、DCR為89%

免疫治療

7.SKYSCRAPER-01研究：III期，一線，T藥+TIGIT單抗 vs T藥，OS無差異

非小細(xì)胞肺癌-靶向治療

EGFR突變

ARTS研究

ARTS研究：是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在評估術(shù)后輔助阿美替尼對比安慰劑在II-IIIA/IIIB（T3N2M0）期EGFRm（外顯子19缺失或L858R突變）NSCLC完全切除患者中的療效與安全性，受試者可接受或不接受術(shù)后輔助化療。本次會議公布了相關(guān)研究結(jié)果。

研究設(shè)計(jì)

基線特征

按1:1比例將患者隨機(jī)分配至阿美替尼組（110mg口服，每日一次）或安慰劑組，計(jì)劃治療時長為3年。分層因素包括分期（II期、IIIA期N2陰性、IIIA/IIIB期N2陽性）和突變類型（外顯子19缺失、L858R）。主要終點(diǎn)是 BICR 評估的無病生存期（DFS），次要終點(diǎn)包括研究者評估的 DFS、總生存期（OS）和安全性。

研究結(jié)果：研究共納入214 名中國患者，BICR 評估的中位隨訪時間為 27.6 個月。阿美替尼組未達(dá)到 BICR 評估的 mDFS，而安慰劑組為19.4個月（HR 為 0.166，p<0.0001）。阿美替尼組 2 年DFS率為 88.2%，安慰劑組為40.6%。研究者評估的DFS與BICR評估結(jié)果一致。數(shù)據(jù)截止時，OS 數(shù)據(jù)尚不成熟（阿美替尼和安慰劑 OS 成熟度：2.8% vs. 3.8%）。

DFS

OS

安全性方面，阿美替尼和安慰劑組導(dǎo)致劑量中斷、劑量減少及停藥的不良事件發(fā)生率分別為 12.3% vs. 17.8%、9.4% vs. 1.9% 和 0.9% vs. 0。未觀察到新的安全風(fēng)險(xiǎn)。

ARTS與ADAURA研究療效數(shù)據(jù)的間接比較

AENEAS2研究

AENEAS2研究：是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在評估阿美替尼聯(lián)合化療對比阿美替尼單藥一線治療 EGFR 敏感突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效與安全性。此次AACR大會，翰森公布該試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)。

陸舜教授匯報(bào)研究結(jié)果

截至 2024 年 6 月 18 日，共有 624 例患者入組（阿美替尼聯(lián)合化療組 310 例，阿美替尼單藥治療組 314 例），按 EGFR 突變類型（Ex19del vs. L858R）和基線 CNS 轉(zhuǎn)移狀態(tài)分層。主要終點(diǎn)為獨(dú)立評審委員會（IRC）基于RECIST v1.1評估的無進(jìn)展生存期（PFS）。

研究設(shè)計(jì)

基線特征

研究結(jié)果：中位隨訪時間為 23.4 個月，聯(lián)合化療組中位 PFS 為 28.9 個月（95%CI 26.3-NA），單藥組為 18.9 個月（95%CI 17.8-21.1），風(fēng)險(xiǎn)比為 0.471（95%CI 0.371-0.598；P<0.0001），所有預(yù)設(shè)亞組顯示一致獲益。OS 數(shù)據(jù)尚不成熟，HR 為 0.442（95%CI 0.308-0.636；P<0.0001）。

PFS

OS

在安全性方面，聯(lián)合化療組和單藥組 ≥3 級不良事件發(fā)生率分別為 75.7% vs 23.7%；導(dǎo)致阿美替尼停藥的不良事件發(fā)生率分別為 3.0% vs. 1.3%。聯(lián)合方案的安全性特征與單藥治療已知的安全性特征一致。

SYS6010

SYS6010 是由石藥集團(tuán)自主研發(fā)的重組人源化 EGFR ADC，其與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR受體結(jié)合后，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，在溶酶體內(nèi)被蛋白酶降解，釋放毒素小分子JS-1(新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑)，JS-1和DNA形成穩(wěn)定復(fù)合物，誘導(dǎo)DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，且發(fā)揮旁觀效應(yīng)非特異性殺傷周圍腫瘤組織細(xì)胞。

本次 AACR 大會，石藥集團(tuán)首次披露該藥的人體試驗(yàn)結(jié)果。這是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的 I 期研究（CTR2023133），旨在評估 SYS6010 在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征和初步療效。本研究包括兩個階段，劑量遞增和劑量擴(kuò)展。在劑量遞增階段采用"3+3"設(shè)計(jì)探索0.6-6.4 mg/kg Q3W共8個劑量水平，并在4.2 mg/kg、4.5 mg/kg和4.8 mg/kg三個劑量進(jìn)行劑量擴(kuò)展。主要研究終點(diǎn)包括安全性、最大耐受劑量(MTD)及II期推薦劑量(RP2D)。

陸舜教授匯報(bào)研究結(jié)果

本次AACR年會上陸舜教授口頭報(bào)告了截止至2025年1月10號的初步結(jié)果。共納入269例患者，其中包括164例非小細(xì)胞肺癌(61.0%)，中位既往治療線數(shù)為3(范圍1-11)。患者的中位年齡為7.0歲，65.4%為男性患者。

整體耐受性良好，僅在6.4 mg/kg發(fā)生1例DLT(4級血小板計(jì)數(shù)降低)，MTD未達(dá)到。97.8%患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(TRAEs)，≥3級TRAEs發(fā)生率為49.8%，主要為血液學(xué)毒性。

在224例可評估患者中，客觀緩解率(ORR)為31.3%，疾病控制率(DCR)為85.3%；在4.8 mg/kg組，ORR達(dá)37.5%，DCR達(dá)83.0%。

在102例EGFR突變非鱗NSCLC患者中，ORR為39.2%，DCR達(dá)93.1%；其中單純EGFR-TKI耐藥的EGFR敏感突變非鱗NSCLC(n=19)：ORR高達(dá)63.2%，DCR為94.7%；而EGFR-TKI和含鉑化療雙耐藥的EGFR敏感突變非鱗NSCLC(n=78)：ORR 為33.3%，DCR為92.3%。

HER2突變

Beamion LUNG-1研究

(第5項(xiàng))

Beamion LUNG-1研究：是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Ⅰa/b期試驗(yàn)，旨在評估Zongertinib在HER2陽性實(shí)體瘤（Ia期）和HER2陽性NSCLC（Ib期）患者中的安全性和有效性。Ⅰb期總共分為5個治療隊(duì)列，2025AACR會議報(bào)道了Ib期中1、3、5隊(duì)列的臨床結(jié)果。主要終點(diǎn)為中央獨(dú)立盲態(tài)審查（BICR）確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）；次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時間（DoR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

Beamion LUNG-1研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：隊(duì)列1：既往接受過治療的HER2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變的患者（n=132）；患者最初隨機(jī)接受Zongertinib 120mg qd或240mg qd治療，后期基于中期分析統(tǒng)一調(diào)整為120mg qd。

患者基線特征

截至2024年11月29日的數(shù)據(jù)顯示，在120 mg劑量組（n=75）中，ORR為71%（95% CI，60~80），中位DoR為14.1個月，中位PFS達(dá)12.4個月。特別值得注意的是，在基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者（占37%）中，系統(tǒng)性O(shè)RR為64%，顱內(nèi)ORR為41%。常見突變亞組（如A775_G776insYVMA）ORR高達(dá)81%。

PFS

DoR

另外，在55例接受240mg qd治療的患者中，ORR為84%（95% CI，72-91），中位DoR和中位PFS分別為9.7個月和10.9個月，腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為42%。

安全性方面，zongertinib表現(xiàn)出良好的耐受性。隊(duì)列1中≥3級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為17%，主要為可逆性肝酶升高（ALT升高8%），未觀察到藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病事件。EGFR相關(guān)毒性（腹瀉56%，皮疹33%）多為1~2級，僅1例患者因腹瀉需減量。劑量比較顯示，120 mg組在保持療效的同時，其安全性優(yōu)于240 mg組，這一結(jié)果支持將120 mg作為推薦劑量。

隊(duì)列5：既往接受過HER2-ADC治療的HER2突變患者（n=39例），其中納入療效分析的接受120 mg治療31例。ORR為48%，中位DoR和中位PFS分別為5.3個月和6.8個月。其中22例患者之前接受過德曲妥珠單抗治療，ORR為41%。

隊(duì)列3：既往接受過治療的HER2突變（非酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變）患者（n=25例），其中納入療效分析的接受120 mg治療20例，ORR為30%。

關(guān)鍵療效終點(diǎn)總結(jié)

(來源：企業(yè)官微)

HORIZON-Lung研究

HORIZON-Lung研究：是一項(xiàng)由上海市胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊(duì)牽頭進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Ⅱ期推薦劑量（RP2D）為4.8mg。Ⅱ期研究旨在評估SHR-A1811在HER2突變NSCLC患者中的療效和安全性。研究招募了年齡在18-75歲之間，存在HER2激活突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，且既往接受過含鉑化療和抗PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展或不耐受的患者。患者接受4.8 mg/kg的SHR-A1811靜脈注射，每3周一次。主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會（IRC）評估的ORR。

陸舜教授匯報(bào)研究結(jié)果

研究結(jié)果：研究最終納入94例患者。截至2024年12月14日，中位隨訪14.2個月。納入患者均為中國人群，既往嚴(yán)重經(jīng)治（中位既往治療2線，鉑類化療、免疫治療經(jīng)治），且允許既往HER2-TKI經(jīng)治（23.4%），ECOG評分大多為1分（80.9%），25.5%患者基線腦轉(zhuǎn)移，最常見的HER2突變是第20號外顯子插入突變，A775_G776insYVMA（72.3%）。

研究設(shè)計(jì)

基線特征

1）IRC評估的PFS，中位PFS 11.5個月；INV評估的PFS，中位PFS 12.5個月。2）基于IRC評估的ORR為74.5%（95% CI：64.4-82.9），DCR為98.9%（95% CI：94.2-100.0），中位緩解持續(xù)時間（DoR）為9.8個月（95% CI：8.3-13.9）。在亞組分析中，SHR-A1811的療效在不同亞組患者中保持一致，無論患者是否接受過抗HER2 TKI治療，或者是否存在基線腦轉(zhuǎn)移。3）總生存數(shù)據(jù)尚不成熟，中位OS尚未達(dá)到（95% CI：16.7-NR），12個月的OS率為88.2%。

腫瘤緩解情況

PFS

安全性方面，整體安全性可控，沒有超出預(yù)期的不良反應(yīng)。所有患者均報(bào)告了至少一次治療相關(guān)不良事件（TRAE），其中67%的患者報(bào)告了≥3級TRAE。最常見的主要為血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、貧血。僅有8例（8.5%）患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病（ILD），大多為1-2級（7.4%）。

安全性數(shù)據(jù)

KRAS G12D

Zoldonrasib研究

Zoldonrasib（RMC-9805）是一種口服、突變選擇性共價(jià)抑制劑，專門針對RAS(ON) G12D蛋白的活性狀態(tài)（GTP結(jié)合狀態(tài)）。其作用機(jī)制是通過空間阻礙RAF相互作用，抑制RAS(ON)的致癌活性及其下游信號傳導(dǎo)。本次會議公布了RMC-9805在KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者中的安全性和臨床活性的1期數(shù)據(jù)。

RMC-9805

劑量遞增、擴(kuò)展

研究納入具有KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤患者，接受過適合其腫瘤類型和階段的 標(biāo)準(zhǔn)化療，并且ECOG PS評分為0-1，無活動性腦轉(zhuǎn)移。 共有211名患者接受了Zoldonrasib治療，其中90名患者接受了1200 mg每日一次的劑量。

總?cè)巳夯€特征

NSCLC，基線特征

安全性方面，1）總體安全性：在所有接受Zoldonrasib治療的患者中，68%的患者經(jīng)歷了至少一次治療相關(guān)不良事件（TRAE），主要為1級和2級。最常見的TRAE包括惡心（33%）、腹瀉（19%）和嘔吐（15%）。未報(bào)告治療相關(guān)的4級或5級不良事件或嚴(yán)重不良事件（SAEs）。2）1200 mg QD劑量組的安全性：在接受1200 mg QD劑量的90名患者中，74%的患者經(jīng)歷了TRAE，同樣主要為1級和2級。最常見的TRAE包括惡心（39%）、腹瀉（24%）和嘔吐（18%）。

總體安全性

1200mg劑量組

抗腫瘤活性：1）總體療效：在1200 mg QD劑量組中，18名KRAS G12D NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為61%（11例），疾病控制率（DCR）為89%（16例）。2）治療時間與反應(yīng): 中位緩解時間為1.4個月（范圍1.2-2.8個月），中位治療時間為2.6個月（范圍1.3-8.0個月）。所有患者在數(shù)據(jù)截止時均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

3）ctDNA變化：在9名可評估的NSCLC患者中，89%的患者在治療中出現(xiàn)KRAS G12D變異等位基因頻率（VAF）降低50%以上，其中56%的患者完全清除。

臨床療效1

臨床療效2

非小細(xì)胞肺癌-免疫治療

SKYSCRAPER-01研究

SKYSCRAPER-01研究：是一項(xiàng)全球性隨機(jī)雙盲 III 期研究，旨在 PD-L1 高表達(dá)、未經(jīng)治療的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中評估Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗（Tira+Atezo）與阿替利珠單抗單藥治療的效果。患者按1:1的比例隨機(jī)接受Tira+Atezo 或 安慰劑聯(lián)合 Tecentriq（安慰劑+Atezo）治療，直至病情進(jìn)展、臨床獲益喪失或出現(xiàn)不可接受的毒性。2024年11月26日，羅氏公布了III期SKYSCRAPER-01研究的最新進(jìn)展，最終分析顯示，該研究未達(dá)到總生存期這一主要終點(diǎn)。詳細(xì)數(shù)據(jù)在本次2025年AACR大會上公布。

備注：Tiragolumab（Tira）是具有完整 Fc 區(qū)域的TIGIT單抗，也是全球首款進(jìn)入III期臨床的 TIGIT單抗，而阿替利珠單抗（Atezo）是靶向PD-L1的單抗。由于TIGIT通路與 PD-L1/PD-1 通路互補(bǔ)，Tiragolumab和阿替利珠單抗的聯(lián)合方案被認(rèn)為有可能克服免疫抑制并恢復(fù)免疫應(yīng)答，進(jìn)而提高療效。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：該試驗(yàn)共有534名患者隨機(jī)分組（Tira+Atezo組，n=266；安慰劑+Atezo組，n=268）。中位隨訪9.9個月，經(jīng)研究者評估，Tira+Atezo組的中位 PFS為7.0個月，安慰劑+Atezo組為5.6個月（HR 0.78；95% CI 0.63, 0.97；p=0.02）。在OS數(shù)據(jù)上，Tira+Atezo組的中位OS為23.1個月，安慰劑+Atezo組為16.9個月（HR 0.87；95% CI 0.71, 1.08；p=0.22）。

免責(zé)申明：本文中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為醫(yī)生、患者或者任何主體決策內(nèi)容，“e藥安全”不對任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任。

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