編者按：5月8日是世界卵巢癌日。卵巢癌是死亡率最高的婦科癌癥之一，因其早期癥狀隱匿——約70%的患者在確診時已處于晚期。加上復發率高、預后較差，治療手段有限等因素，其五年生存率不到50%。近年來，針對腫瘤DNA修復機制的精準治療為卵巢癌患者帶來了曙光，其中，PARP抑制劑的進展尤為矚目。2017年，全球首個無需BRCA突變或其他生物標志物檢測就可用于治療的PARP抑制劑——尼拉帕利（niraparib，商品名：Zejula）在美國獲批上市，為更廣泛的卵巢癌患者群體提供了新的維持治療選擇。時值世界卵巢癌日之際，本文將分享卵巢癌治療的發展歷程及PARP抑制劑的誕生史。

圖片來源：123RF

卵巢癌的治療困境

卵巢癌是一種在婦女中較為常見的癌癥，也是最為致命的婦科腫瘤之一。根據國際癌癥研究機構（IARC）的統計，2022年全球范圍內的卵巢癌新發病例數超過32萬，因卵巢癌導致的死亡人數有近20.7萬人。

長久以來，卵巢癌的標準治療方案依賴于手術切除腫瘤，再輔以鉑類（如順鉑或卡鉑）聯合紫杉烷類（如紫杉醇或多西他賽）的化療。約80%的患者在接受一線治療后有望獲得完全緩解，但60%-80%術后仍有殘留病灶的患者會在18個月內因化療耐藥而復發。盡管這類患者可以繼續接受二線鉑類化療治療，緩解率也很高，但仍有85%的患者會在兩年內再次面臨疾病進展。因此，對于這些出現完全緩解或部分緩解的患者來說，如何在化療后保持“緩解狀態”有著巨大的未竟醫療需求。

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21世紀初，靶向治療時代的開啟為卵巢癌患者帶來了新的希望。2011年，歐洲率先批準了抗血管生成藥物貝伐珠單抗（Avastin）與鉑-紫杉烷類化療的聯合方案，用于晚期卵巢癌的一線治療及維持治療。三年后，美國FDA也批準了該藥在鉑類耐藥復發性卵巢癌二線治療中的應用。作為首個在卵巢癌領域取得突破的生物藥，貝伐珠單抗曾讓無數醫患為之振奮。然而臨床實踐表明，這種藥物雖然能暫時延緩疾病進展，卻難以顯著延長患者的總生存時間，加上該藥有可能引發高血壓、血栓甚至胃腸道穿孔等不良反應的風險，醫學界寄希望于找到更加安全有效的新療法。2014年，隨著首款PARP抑制劑的問世，卵巢癌的治療格局發生了革命性的變化。

百年前的科學發現催生抗癌新療法

PARP抑制劑的研發歷程可以追溯到一個多世紀前的科學發現。1922年，哥倫比亞大學的遺傳學家Calvin Bridges博士在研究果蠅雜交時發現了一個有趣的現象：同時攜帶兩個特定基因突變的果蠅無法存活，而其中任何一個基因單獨突變卻不會給果蠅帶來致命傷害。20多年后，他的同事Theodore Dobzhansky教授在另一種果蠅中發現了類似現象，并且將其正式命名為合成致死（synthetic lethality）。他們沒有想到的是，這一科學現象會在半個多世紀后為人類對抗癌癥開辟出一條全新的道路。

1997年，Stephen H. Friend博士和他在弗雷德哈欽森癌癥研究中心的同事聯合在頂級期刊《科學》上發表開創性論文，提出合成致死可能為抗癌藥物開發提供新的策略。他們指出，癌細胞攜帶著大量的基因突變，這些基因突變讓它們與健康細胞相比具有不同的特征，同時也可能產生獨特的弱點，那些能夠與某種弱點（即癌癥相關的基因突變）產生合成致死效應的基因或許可以成為癌癥治療的潛在靶點。

▲合成致死用于治療癌癥的理念（圖片來源：參考資料[7]）

2005年，英國兩支獨立研究團隊在科學期刊《自然》上發表成果，首次證實了PARP抑制劑與BRCA1/2突變之間存在著合成致死的相互作用。我們知道，人體細胞每天會經歷大量DNA損傷，包括單鏈和雙鏈損傷，它們分別由PARP蛋白和BRCA蛋白修復。有趣的是，許多癌細胞都攜帶著BRCA1/2突變，該突變就像一把“雙刃劍”，它雖然能提高癌細胞的變異能力，潛在增加其適應性，卻也為其埋下了致命的弱點——如果同時抑制這類癌細胞的另一條DNA修復通路（例如使用PARP抑制劑），它們將會因為積累過多的突變而走向死亡。反之，BRCA功能正常的健康細胞則不會如此。這些結果驗證了“合成致死”理論的可行性，也為將PARP抑制劑開發為針對BRCA1/2缺陷型癌癥的精準單藥療法奠定了堅實基礎。

基于“合成致死”概念，此前被作為放射和化療增敏藥物的PARP抑制劑的研發邏輯發生了轉變，攜帶BRCA1/2種系突變（gBRCA1/2）的癌癥患者成為了在臨床上測試此類療法的初始目標人群。經過多年的努力，這一創新理論終于在2014年年底結出碩果——全球首款PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib，商品名：Lynparza）在美國獲批上市，專門用于治療具有BRCA種系突變的晚期卵巢癌患者。這一里程碑不僅為攜帶特定基因突變的卵巢癌患者帶來了新的希望，同時也為后續PARP抑制劑的研發和上市鋪平了道路。

首款不受生物標志物局限的PARP抑制劑誕生

由于攜帶BRCA1/2突變的卵巢癌患者僅占大約15%，在開發PARP抑制劑的過程中，科學家們也在思考如何擴大這類藥物的受益人群?；凇昂铣芍滤馈钡脑?，研究人員推測PARP抑制劑不僅會對攜帶BRCA1/2突變的腫瘤有效，對于所有具有同源重組修復缺陷（HRD）的腫瘤細胞應該也能發揮作用。研究表明，約50%的高級別漿液性卵巢癌存在HRD，這為擴大PARP抑制劑的適用人群提供了重要基礎。

奧拉帕利獲批后，更多的PARP抑制劑相繼問世。其中，尼拉帕利的3期臨床試驗數據尤其令人矚目。該藥物最初由默沙東（MSD）開發，TESARO公司于2012年獲得了其開發權益。

▲尼拉帕利的分子結構（圖片來源：NIH）

2016年6月，TESARO公司公布了尼拉帕利的首個3期臨床試驗的積極結果：在攜帶gBRCA突變的患者中，尼拉帕利組的中位無進展生存期達到21個月，顯著優于對照組的5.5個月；在非攜帶gBRCA突變但HRD為陽性的患者中，這一數據為12.9個月對比3.8個月；而包括HRD陽性和陰性患者在內的整體非攜帶gBRCA突變患者中，也顯示出9.3個月對比3.9個月的顯著獲益。

時任TESARO公司首席執行官的Lonnie Moulder先生評價道：“從一開始，我們就非常看好這個試驗設計，尤其是針對攜帶gBRCA突變的患者?，F在的結果已經達到了我們積極的預期?！痹谕?0月舉行的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）上，TESARO進一步公布了令人振奮的數據——即使是HRD陰性的患者，也有五分之一能夠實現超過18個月的無進展生存期改善。

基于這些突破性數據，FDA于2016年年底授予了尼拉帕利優先審評資格，并在短短三個月后批準其作為復發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌女性患者的維持治療，這些患者先前接受過鉑類化療并顯示出完全緩解或部分緩解。值得一提的是，它還是首個獲FDA批準，患者無需BRCA突變或其他生物標志物檢測就可以接受治療的PARP抑制劑。

時任TESARO總裁兼首席運營官的Mary Lynne Hedley博士表示，TESARO深感榮幸能將這一創新療法帶給卵巢癌患者。尼拉帕利能如此迅速獲批，首先需要感謝所有參與臨床試驗的患者和研究人員，以及FDA的高效審評。TESARO承諾將繼續支持那些勇敢面對卵巢癌的女性，并與各方緊密合作確保該變革性藥物能到達需要的人手中。

讓每一個夢想的潛能都得以充分釋放

截至目前，全球上市的PARP抑制劑已達7款，其適用人群和適應癥不斷擴展，為卵巢癌及其他多種腫瘤患者帶來了新的希望。PARP抑制劑開發的成功不僅革新了卵巢癌的治療格局，更激勵著研究人員探索更多合成致死相互作用。如今，新發現的合成致死基因對已突破DNA損傷修復通路的界限，向更廣泛的信號通路延伸。

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在這一創新征程中，藥明康德將繼續秉持"讓天下沒有難做的藥，難治的病"的使命，通過持續的能力建設和科技創新，賦能全球合作伙伴釋放創新潛能。我們堅信，當每一個科學創意都能獲得充分支持，當每一家創新企業都能獲得專業賦能，醫藥健康領域必將涌現更多改變生命的突破。

在這個世界卵巢癌日展望未來，我們期待學術界、產業界與醫療界的深度融合，以更開放的創新生態加速攻克更多癌癥難題！

Turning the Tide Against Ovarian Cancer

Editor's Note：May 8th marks World Ovarian Cancer Day – a moment to raise awareness of one of the most lethal gynecologic disorders. Ovarian cancer often goes undetected until it has reached an advanced stage, with nearly 70% of ovarian cancer patients diagnosed at an advanced stage due to subtle and easily overlooked early symptoms.

In recent years, advances in precision oncology, particularly therapies targeting tumor DNA repair mechanisms, have offered new hope. PARP inhibitors stand out among these therapies for expanding treatment options to a wider population of ovarian cancer patients. As research continues, such innovations bring new hope to those facing this challenging disease.

Ovarian cancer remains a significant global health challenge. According to the International Agency for Research on Cancer (IARC), over 320,000 new cases were diagnosed globally in 2022, with nearly 207,000 deaths attributed to the disease.

Historically, treatment has relied on surgical tumor removal followed by platinum-based chemotherapy in combination with taxanes. While approximately 80% of patients achieve complete remission after first-line therapy, 60–80% relapse within 18 months, often due to chemotherapy resistance. Second-line platinum chemotherapy can offer temporary control, but 85% of patients still experience disease progression within two years.These challenges underscore the critical need for maintenance therapies that can extend remission and delay progression.

The 21st century ushered in an era of targeted cancer therapies. The development of PARP inhibitors was a major breakthrough, introducing a new class of drugs rooted in a concept known as synthetic lethality.

This concept dates back to a 1922 discovery, where researchers observed that while two individual gene mutations were harmless on their own, their combination proved lethal. This principle later informed cancer research: tumor cells with specific mutations could be selectively targeted by inhibiting a second, compensatory DNA repair pathway.

In normal cells, PARP proteins repair single-strand DNA breaks, while BRCA proteins repair double-strand breaks. In BRCA-deficient cancer cells, such as those found in some ovarian cancers, further blocking of PARP activity causes DNA damage to accumulate to a lethal threshold—effectively killing cancer cells while sparing healthy ones. This insight laid the groundwork for the development of PARP inhibitors as targeted cancer therapies.

The first PARP inhibitor, olaparib (Lynparza), was approved in 2014 for patients with BRCA-mutated advanced ovarian cancer.Following its success, several other PARP inhibitors entered clinical development.

For example, TESARO’s niraparib delivered particularly compelling results in a large Phase 3 clinical trial.In patients with BRCA mutations, niraparib extended median progression-free survival (PFS) to 21 months compared to 5.5 months with placebo.Even in patient group without BRCA mutations, niraparib still showed a median PFS of 9.3 months compared to 3.9 months.

These results led the U.S. FDA to grant Priority Review in late 2016, and niraparib was approved just three months later as a maintenance therapy for women with recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who responded to platinum-based chemotherapy.

The journey of PARP inhibitors—from a century-old genetic insight to a life-extending therapy for thousands of women—is a testament to the power of science, perseverance, and global collaboration.

As we observe World Ovarian Cancer Day, we are reminded of both the immense challenge of this disease and the meaningful progress that innovative therapies can deliver. Together, through partnerships across borders and disciplines, we can continue to advance treatments and deliver hope to women around the world.

參考資料：

[1] Tavares V, Marques IS, Melo IG, Assis J, Pereira D, Medeiros R. Paradigm Shift: A Comprehensive Review of Ovarian Cancer Management in an Era of Advancements. Int J Mol Sci. 2024 Feb 3;25(3):1845. doi: 10.3390/ijms25031845. PMID: 38339123; PMCID: PMC10856127.

[2] Scott, L.J. Niraparib: First Global Approval. Drugs 77, 1029–1034 (2017). https://doi.org/10.1007/s40265-017-0752-y

[3] Heo, YA., Duggan, S.T. Niraparib: A Review in Ovarian Cancer. Targ Oncol 13, 533–539 (2018). https://doi.org/10.1007/s11523-018-0582-1

[4] Mateo J, Lord CJ, Serra V, Tutt A, Balma?a J, Castroviejo-Bermejo M, Cruz C, Oaknin A, Kaye SB, de Bono JS. A decade of clinical development of PARP inhibitors in perspective. Ann Oncol. 2019 Sep 1;30(9):1437-1447. doi: 10.1093/annonc/mdz192. PMID: 31218365; PMCID: PMC6771225.

[5] Lumish MA, Kohn EC, Tew WP. Top advances of the year: Ovarian cancer. Cancer. 2024 Mar 15;130(6):837-845. doi: 10.1002/cncr.35135. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38100616.

[6] Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263. doi: 10.3322/caac.21834. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38572751.

[7] Mullard. (2022). What’s next for the synthetic lethality drug discovery engine? Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00107-0

[8] Biotech All Stars Buy Castoff Experimental Merck & Co., Inc. Cancer Drug. Retrieved June 7, 2012, from https://www.biospace.com/biotech-all-stars-buy-castoff-experimental-merck-and-co-inc-cancer-drug

[9] Tesaro rockets up after PARP inhibitor aces PhIII study and R&D rivalry intensifies. Retrieved June 29, 2016, from https://endpts.com/tesaros-parp-inhibitor-aces-phiii-ovarian-cancer-study-as-rd-rivalry-intensifies/

[10] Tesaro makes its case for a clean sweep with niraparib - and shares soar again. Retrieved June 29, 2016, from https://endpts.com/tesaro-makes-its-case-for-a-clean-sweep-with-niraparib-voiding-need-for-a-diagnostic/

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