編者按：腦卒中是全球致殘和致死的主要原因之一，幸存者常面臨長期神經(jīng)功能受損，而現(xiàn)有療法對卒中后神經(jīng)炎癥的調(diào)控效果有限，這一關(guān)鍵病理機(jī)制直接加劇了腦組織損傷。傳統(tǒng)抗炎藥物改善缺血性腦卒中預(yù)后的臨床療效尚未得到證明，這凸顯了靶向神經(jīng)炎癥調(diào)控的創(chuàng)新療法的迫切需求。

近日，一項(xiàng)發(fā)表于

GeroScience

作為當(dāng)前全球第二大死亡原因，腦卒中已然成為世界各國共同面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。從病理類型來看，缺血性腦卒中約占全部病例的60%-70%，其核心病理機(jī)制是腦動脈急性閉塞引發(fā)的局部缺血性損傷。

局部腦缺血可能引發(fā)“缺血級聯(lián)反應(yīng)”，包括由腦灌注不足導(dǎo)致的細(xì)胞能量代謝障礙、氧化應(yīng)激、興奮毒性腦損傷、微血管損傷以及血腦屏障破壞，并伴隨缺血后炎癥反應(yīng)。這些因素共同作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙和死亡。

值得注意的是，缺血后的炎癥反應(yīng)是一把雙刃劍：適度的炎癥有助于組織修復(fù)，但過度激活則會加重神經(jīng)損傷。缺血后，腦內(nèi)釋放的關(guān)鍵細(xì)胞因子包括促炎的腫瘤壞死因子α（TNF-α）和多種有著不同炎癥調(diào)節(jié)功能的白細(xì)胞介素（包括促炎因子IL-1、在大腦中主要起促炎作用的IL-6，以及抗炎因子IL-10）。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，促炎因子水平升高、抗炎因子減少都與缺血性卒中患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，提示維持炎癥平衡對神經(jīng)修復(fù)至關(guān)重要，特別是在免疫功能逐漸衰退的老年人群中。

目前臨床常用的非甾體抗炎藥（NSAIDs）因其可能增加卒中風(fēng)險(xiǎn)而應(yīng)用受限。此前的研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)亞胺類藥物（IMiDs）在多種神經(jīng)炎癥性疾病的臨床前模型中展現(xiàn)出良好的治療效果。基于此，美國國家衰老研究所Nigel H. Greig博士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)此前開發(fā)了新型IMiD衍生物3,6'-二硫代泊馬度胺（3,6'-DP）。該化合物在細(xì)胞模型和神經(jīng)退行性動物模型中均表現(xiàn)出顯著療效。然而，藥代動力學(xué)研究顯示，3,6'-DP存在血漿清除速率過快和口服生物利用度較低等問題，這些缺陷限制了其臨床開發(fā)前景。

為解決上述問題，該研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向開發(fā)代謝穩(wěn)定性更優(yōu)的類似物。經(jīng)過系統(tǒng)篩選，他們將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向3-單硫代泊馬度胺（3-MP）。在本研究中，3-MP作為一種新型IMiD化合物，其抗炎功效在細(xì)胞和動物模型中得到全面評估。

在體外細(xì)胞研究中，3-MP能夠在不引起細(xì)胞毒性的情況下顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。在LPS腹腔注射的小鼠模型中，3-MP顯著降低了血漿TNF-α和促炎因子IL-6的水平，并且3-MP的抗炎效果優(yōu)于等劑量的泊馬度胺。此外，高劑量3-MP對腦組織炎癥也表現(xiàn)出顯著的中樞抗炎效應(yīng)。

▲3-MP對LPS誘導(dǎo)的大鼠血漿和大腦皮層中促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子變化的影響（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，對中腦動脈閉塞（MCAo）大鼠腦梗死體積的定量分析研究顯示，3-MP能顯著減輕腦缺血損傷并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。與溶劑對照組相比，3-MP治療組不僅顯著減小了腦梗死體積，還改善了身體不對稱性。在MCAo大鼠缺血60分鐘再灌注后給藥，研究人員在48小時(shí)后采集血漿并檢測發(fā)現(xiàn)：MCAo誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）水平顯著升高，而3-MP能有效抑制這些促炎因子的釋放，同時(shí)提升抗炎因子IL-10的水平。

藥代動力學(xué)分析表明，3-MP在血漿和活化肝臟微粒體中穩(wěn)定性良好，分解率低；靜脈注射和口服給藥后呈現(xiàn)可預(yù)測的藥代動力學(xué)特征。其在大鼠中口服給藥后單相清除半衰期為3.2小時(shí)，口服生物利用度達(dá)38.5%，顯著高于泊馬度胺（在大鼠和食蟹猴中分別為13%和15%）。3-MP的大腦/血漿濃度比（0.51-0.61）與泊馬度胺相當(dāng)（文獻(xiàn)報(bào)道為0.39–0.41），證實(shí)其具有良好的血腦屏障穿透能力。

初步安全性評估則顯示，3-MP與45種中樞靶點(diǎn)（42種受體和3種轉(zhuǎn)運(yùn)體）的相互作用微弱，提示其神經(jīng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低，但長期安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，3-MP可通過調(diào)控神經(jīng)炎癥反應(yīng)減輕缺血性卒中相關(guān)腦損傷，并展現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特性和初步安全性，具有顯著的臨床轉(zhuǎn)化潛力。后續(xù)研究應(yīng)著重評估其長期療效和安全性，并探索在其他神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的應(yīng)用價(jià)值。

參考資料：

[1] Chen, Kai-Yun et al. “3-Monothiopomalidomide, a new immunomodulatory imide drug (IMiD), blunts inflammation and mitigates ischemic stroke in the rat.” GeroScience, 10.1007/s11357-025-01573-1. 17 Mar. 2025, doi:10.1007/s11357-025-01573-1

[2] Hilkens, Nina A et al. “Stroke.” Lancet (London, England) vol. 403,10446 (2024): 2820-2836. doi:10.1016/S0140-6736(24)00642-1

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