【導讀】野生型 p53 蛋白質是未分化神經母細胞瘤（NB）的一個特征性表型；然而，其潛在機制尚待明確。

5月3日，四川大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“TSPYL5-driven G3BP1 nuclear membrane translocation facilitates p53 cytoplasm sequestration via accelerating RanBP2-mediated p53 sumoylation and nuclear export in neuroblastoma”，本研究中，研究人員觀察到 TSPYL5 能有效地將 p53 牽制在細胞質中，并極大地抑制其作為轉錄因子的功能。本研究揭示了 TSPYL5 驅動的詳細分子軸，闡明了神經母細胞瘤細胞中基于 p53 SUMO 化的細胞質隔離調節系統，為通過拮抗 TSPYL5 功能治療神經母細胞瘤開辟了新的治療途徑。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07694-x#Sec9

研究背景

01

神經母細胞瘤（NB）是兒童癌癥相關死亡的最常見原因，約占兒童癌癥死亡病例的 15%。神經母細胞瘤通常源自胎兒發育期間未分化的神經嵴細胞，約 65%的神經母細胞瘤樣本被檢測出具有癌癥干細胞（CSCs）的特征，如對放化療的耐藥性和遠處轉移。眾所周知，腫瘤抑制因子 p53 在包括干細胞的自我更新、分化和重編程在內的細胞過程中發揮著關鍵作用，而且在某些腫瘤中，p53 的缺失已被證明會導致 CSCs 的擴增。然而，神經母細胞瘤中 p53 突變的情況很少見，但約 95%的未分化神經母細胞瘤病例中存在野生型 p53 的細胞質隔離現象，這被認為是一種非突變性的 p53 失活機制。因此，p53 的細胞質隔離很可能極大地降低了 p53 的轉錄活性，從而增加了神經母細胞瘤中 CSC 的數量，導致神經母細胞瘤患者的預后不良。事實上，重新激活野生型 p53 已被建議作為改善神經母細胞瘤治療的一種有前景的策略。然而，在此之前，需要對神經母細胞瘤中細胞質內 p53 被隔離的潛在機制進行深入研究。

TSPYL5 通過抑制 p53 的轉錄活性增強神經母細胞瘤細胞的惡性特征

02

為了探究 TSPYL5 對神經母細胞瘤惡性進展的影響是否依賴于 p53 的活性，研究人員使用 TP53 靶向的 SiRNA 降低了 TSPYL5 敲低的神經母細胞瘤細胞中的 p53 表達。研究人員發現，下調的 p53 表達顯著降低了其在 TSPYL5 敲低的神經母細胞瘤細胞中被增強的目標基因的表達。此外，研究人員觀察到，降低 p53 表達增強了順鉑處理的 TSPYL5 敲低神經母細胞瘤細胞的存活率并減少了其凋亡。另外，在 TSPYL5 敲低的神經母細胞瘤細胞中進一步降低 p53 表達明顯增加了細胞集落數量、球體大小以及側群細胞的比例，并增強了侵襲性和遷移能力。綜上所述，這些結果進一步支持了 TSPYL5 通過調節 p53 信號通路增強神經母細胞瘤細胞的惡性特征。

結論

03

總之，本研究揭示了 TSPYL5 通過促進 G3BP1/RanBP2 介導的 p53 泛素化，將 p53 牽制在神經母細胞瘤細胞的細胞質中，從而獨特地抑制 p53 信號傳導。研究人員證明了 TSPYL5 的大量異位表達不利于神經母細胞瘤的治療和預后，這表明降低 TSPYL5 的水平以及破壞 TSPYL5 與 G3BP1 之間的相互作用可能為神經母細胞瘤患者提供新的治療機會。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07694-x#Sec9

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