椎間盤退變（IVDD）作為腰背痛的主要病因，隨人口老齡化發(fā)病率持續(xù)攀升，不僅降低患者生活質(zhì)量，更對(duì)社會(huì)醫(yī)療系統(tǒng)造成沉重負(fù)擔(dān)。纖維環(huán)（AF）損傷是IVDD進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其核心致病機(jī)制——氧化應(yīng)激與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝失衡——長(zhǎng)期缺乏有效干預(yù)手段。現(xiàn)有治療方式局限于保守管理或手術(shù)，但高復(fù)發(fā)率與術(shù)后并發(fā)癥凸顯臨床需求缺口。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院魏玉龍副主任醫(yī)師、王芹副教授創(chuàng)新性開發(fā)了可注射光熱水凝膠Mn?O?@ChS-HA。該系統(tǒng)通過(guò)多巴胺修飾的氧化硫酸軟骨素（dop-OChS）與己二酸二酰肼修飾的透明質(zhì)酸（ADH-HA）動(dòng)態(tài)交聯(lián)，并負(fù)載四氧化三錳（Mn?O?）納米粒子。該水凝膠模擬天然椎間盤微環(huán)境，兼具優(yōu)異機(jī)械強(qiáng)度與組織粘附性，能長(zhǎng)效滯留納米粒子。Mn?O?納米粒子同時(shí)模擬超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）活性，高效清除活性氧（ROS）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可抑制細(xì)胞凋亡與衰老、減輕炎癥并促進(jìn)自噬，顯著恢復(fù)椎間盤高度與ECM完整性，而溫和光熱療法（MPTT）進(jìn)一步協(xié)同增強(qiáng)修復(fù)效果。

示意圖1.多功能光熱水凝膠 Mn?O?@ChS-HA的合成及作用機(jī)制

核心發(fā)現(xiàn)與技術(shù)突破

研究團(tuán)隊(duì)首先成功合成花狀結(jié)構(gòu)Mn?O?納米粒子（粒徑≈60 nm），其獨(dú)特的多酶活性可同步分解過(guò)氧化氫、催化谷胱甘肽還原反應(yīng)并清除超氧自由基（圖1）。以此為基礎(chǔ)構(gòu)建的可注射水凝膠通過(guò)動(dòng)態(tài)希夫堿鍵交聯(lián)，展現(xiàn)剪切稀化特性與134.5 kPa強(qiáng)粘附力（圖2），確保其在纖維環(huán)缺損部位的精準(zhǔn)植入與穩(wěn)定滯留。該材料在近紅外二區(qū)（1064 nm）表現(xiàn)出卓越光熱性能：負(fù)載2 mg/mL納米粒子的水凝膠照射6分鐘升溫21.3°C，光熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)46.3%，且循環(huán)穩(wěn)定性優(yōu)異（圖3），為溫和光熱療法（40–43°C）奠定基礎(chǔ)。

圖1：Mn?O?納米粒子的合成與特性。

圖2：可注射水凝膠的制備與表征。

圖3：水凝膠的光熱性能。

在機(jī)制層面，水凝膠對(duì)氧化應(yīng)激損傷的纖維環(huán)細(xì)胞（AFCs）展現(xiàn)多維度保護(hù)作用：清除細(xì)胞內(nèi)及線粒體ROS（圖5），逆轉(zhuǎn)線粒體膜電位下降，抑制凋亡蛋白（Bax/c-Caspase 3/9）表達(dá)并上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2（圖4）；同步降低衰老標(biāo)志物（p16/p21/γH2AX）和炎癥因子（IL-6/IL-1β/TNF-α），并通過(guò)激活自噬蛋白（LC3B/BECN1/ATG7）延緩細(xì)胞衰老（圖6）。值得注意的是，該材料可重塑ECM代謝平衡——上調(diào)軟骨基質(zhì)關(guān)鍵成分（聚集蛋白聚糖和COL2A1），抑制分解酶（MMP13/ADAMTS5）及纖維化因子COL1A1（圖7）。RNA測(cè)序進(jìn)一步揭示其核心作用機(jī)制為抑制IL-17炎癥信號(hào)通路（圖8），該通路調(diào)控椎間盤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

圖4：Mn?O?@ChS-HA（5 μg/mL）顯著提升纖維環(huán)細(xì)胞（AFCs）存活率，減少細(xì)胞死亡（流式/PI染色）。

圖5：有效清除細(xì)胞內(nèi)線粒體ROS，恢復(fù)線粒體膜電位，抑制凋亡蛋白（Bax/c-Caspase 3/9）表達(dá)并上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2。

圖6：降低衰老相關(guān)標(biāo)志物（p16/p21/γH2AX）和炎癥因子（IL-6/IL-1β/TNF-α），同時(shí)通過(guò)上調(diào)自噬蛋白（LC3B/BECN1/ATG7）促進(jìn)自噬。

圖7：調(diào)控ECM代謝平衡。

圖8：作用通路解析。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，植入水凝膠的大鼠纖維環(huán)缺損模型呈現(xiàn)顯著修復(fù)：X射線與MRI顯示椎間盤高度與髓核含水率接近正常水平（圖9A-D），組織學(xué)證實(shí)髓核結(jié)構(gòu)重建且蛋白聚糖沉積增加（圖9E-F），免疫組化顯示ECM合成/分解代謝恢復(fù)平衡（圖9G-H）。體內(nèi)機(jī)制驗(yàn)證表明，水凝膠顯著降低局部ROS水平及凋亡、衰老標(biāo)志物表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)自噬并抑制IL-17通路（圖10），形成多靶點(diǎn)治療網(wǎng)絡(luò)。

圖9：X射線和MRI顯示水凝膠組椎間盤高度指數(shù)（DHI）和髓核含水率接近正常組（圖9A-D）；組織學(xué)（H&E和SO/FG染色）證實(shí)髓核結(jié)構(gòu)恢復(fù)，蛋白聚糖增加（圖9E-F）；免疫組化顯示ECM代謝平衡改善（圖9G-H）。

圖10：體內(nèi)ROS水平顯著降低（圖10A,G），凋亡、衰老及炎癥標(biāo)志物減少，自噬標(biāo)志物L(fēng)C3B增加（圖10B-M）。IL-17通路抑制進(jìn)一步驗(yàn)證了其多效修復(fù)機(jī)制（圖10F,N）。

總結(jié)與展望

本研究構(gòu)建的MPTT-納米酶-水凝膠系統(tǒng)，通過(guò)清除ROS、調(diào)控ECM代謝與協(xié)同光熱效應(yīng)，為椎間盤退變提供了創(chuàng)新治療策略。其優(yōu)勢(shì)在于：1）多功能集成：?jiǎn)我黄脚_(tái)融合抗氧化、抗炎、促自噬及ECM重建能力；2）精準(zhǔn)遞送：可注射水凝膠實(shí)現(xiàn)病灶部位長(zhǎng)效藥物滯留，避免全身副作用；3）物理-化學(xué)協(xié)同：溫和光熱（MPTT）增強(qiáng)納米酶生物活性，提升組織修復(fù)效率。文章同時(shí)指出未來(lái)需優(yōu)化水凝膠力學(xué)設(shè)計(jì)以模擬天然纖維環(huán)的各向異性分層結(jié)構(gòu)，提升其在生理負(fù)荷下的耐久性；并計(jì)劃在大型動(dòng)物模型中驗(yàn)證長(zhǎng)期療效。該技術(shù)有望推動(dòng)椎間盤退變的臨床轉(zhuǎn)化，為退行性脊柱疾病治療開辟新路徑。

來(lái)源：高分子科學(xué)前沿

聲明：僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，作者水平有限，如有不科學(xué)之處，請(qǐng)?jiān)谙路搅粞灾刚?/p>