在人類進(jìn)化的長河中，為了節(jié)約資源，我們的機(jī)體很智慧地將那些生長需要、自己合成起來卻又極其耗能的物質(zhì)“外包”給了第三方，維生素B12就是其一。人類自身無法合成維B12，主要靠微生物合成，然后通過食物獲得。

合理攝入維B12有助于減緩認(rèn)知衰退、預(yù)防貧血、改善情緒……特別是對容易缺乏維B12的老年人來說格外重要。

但除了營養(yǎng)作用，維B12對機(jī)體行為和壽命也有影響[1]。最近，《Nature Communications》上的一項(xiàng)研究解釋了這背后的精妙機(jī)制。原來，神經(jīng)元先“嘗”到維B12，然后“喊話”腸道，彼此十分默契地就把機(jī)體行為、抗壓力，甚至壽命給改善了[2]。

首先，不得不提下此次研究的大功臣——秀麗隱桿線蟲。

在人類等脊椎動物中，機(jī)體重要的代謝循環(huán)之一為蛋氨酸循環(huán)。簡單來說，這一循環(huán)就是把一種叫做同型半胱氨酸的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成蛋氨酸，然后再生成一種非常關(guān)鍵的“甲基供體”——S-腺苷蛋氨酸（SAM）。

SAM作用不??！它能給DNA、RNA等分子“貼上甲基標(biāo)簽”，從而調(diào)控細(xì)胞的功能。我們平時說的DNA甲基化，那些甲基就是通過這個過程來的。而這個過程的順利進(jìn)行，通常離不開維B12（主要途徑）或維B6的幫忙。

圖注：葉酸-蛋氨酸循環(huán)[3]（PS：在脊椎動物中，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸主要有兩種機(jī)制：1）依賴維B12的甲硫氨酸合成酶（MS）催化 ；2）依賴維B6的甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）催化）

與脊椎動物不同，線蟲等無脊椎動物體內(nèi)，從同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸沒有依賴維B6的BHMT備用通路，完全靠維B12路徑。這使它成了研究維B12機(jī)制的“簡化版模型”（天然排除了維B6通路的干擾）。

這還不行，野生型線蟲體內(nèi)大多有“適應(yīng)性和代償性”機(jī)制調(diào)控，一般并不會因?yàn)槟撤N食物成分而輕易發(fā)生機(jī)體狀態(tài)的改變，因此也就難以觀察到單獨(dú)的維B12帶來的明顯生理變化。

但研究者接著發(fā)現(xiàn)了flr-4基因突變線蟲（即flr-4(-)，flr-4是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶），這種線蟲對富含維B12的食物特別敏感，吃了富含維B12的食物后，它們會表現(xiàn)出明顯的生理改變。吃維B12的抗衰效果及機(jī)制，正由觀察它而來！

圖注：線蟲及其飲食方案（實(shí)驗(yàn)室研究中線蟲主要以特定的大腸桿菌為食）

在結(jié)合團(tuán)隊(duì)的早期發(fā)現(xiàn)后，研究者首先指出，flr-4突變線蟲在吃了富含維B12的食物后會獲得：維B12和蛋氨酸濃度增加抗壓能力增強(qiáng)細(xì)胞“保護(hù)”基因增多覓食行為改變和壽命延長（約30%）的“好處”

圖注：flr-4突變線蟲吃富含維B12的食物后細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá)和壽命增加（“Pcyp35B1::gfp”表征細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá)，其中Pcyp35B1是p38-MAPK通路調(diào)控的細(xì)胞保護(hù)基因cyp35B1的啟動子，綠色熒光蛋白基因gfp用來可視化cyp35B1的表達(dá)）

不過這需要一定的前提條件：即突變體線蟲的蛋氨酸循環(huán)代謝通路要能正常工作。其次，吃的還得是富含B12或能產(chǎn)生蛋氨酸的代謝活躍菌，二者缺一不可！

圖注：用甲醛（PFA）處理細(xì)菌飲食導(dǎo)致細(xì)菌sw后，表型改善效果消失

比較有意思的是，通常我們認(rèn)為吃維B12獲得抗衰“好處”，靠腸道的直接吸收利用。但突變體線蟲在這里表示：不盡然！

研究發(fā)現(xiàn)，蛋氨酸合成酶缺乏的flr-4突變體線蟲因蛋氨酸循環(huán)通路故障，在吃了富含維B12的食物后沒有抗衰效果。但當(dāng)恢復(fù)它們神經(jīng)元中蛋氨酸合成酶的表達(dá)時，抗衰效果就能被恢復(fù)，但在腸道中同樣操作則完全無效

圖注：在神經(jīng)元中恢復(fù)蛋氨酸合成酶metr-1的表達(dá)，能恢復(fù)抗衰效果，腸道中則不行

這表明，flr-4突變線蟲的抗衰效果可能始于神經(jīng)系統(tǒng)，是維B12激活了神經(jīng)元中的代謝感知（即蛋氨酸循環(huán)），然后驅(qū)動了全身的健康效應(yīng)

但盡管如此，研究者發(fā)現(xiàn)，最后抗衰的效果還是要靠腸道來執(zhí)行：

團(tuán)隊(duì)之前發(fā)現(xiàn)，flr-4突變線蟲表型的改善與其體內(nèi)PMK-1通路（對應(yīng)于人類中的P38 MAPK通路，且在許多功能上具有相似性[4,5]）的激活有關(guān)。但組織特異性實(shí)驗(yàn)顯示，只有在腸道敲除該通路或它的啟動蛋白sek-1時，上述的抗衰效果才會消失

圖注：在線蟲各組織敲除PMK-1通路的啟動蛋白sek-1后，表型改善變化情況

這初步說明，神經(jīng)系統(tǒng)最先感知維B12并發(fā)出抗衰信號，最后由腸道PMK-1通路運(yùn)作來最終執(zhí)行。

從神經(jīng)到腸道，這么遠(yuǎn)的“距離”，為了抗衰，它們究竟是怎么配合完成的？接下來，是神經(jīng)與腸道的“遠(yuǎn)程聯(lián)動”：

首先，這趟旅程始于flr-4突變線蟲頭部的ADF神經(jīng)元（血清素能神經(jīng)元的一種，感知外部環(huán)境信號）中。

研究發(fā)現(xiàn)，對蛋氨酸循環(huán)失能（metr-1缺失）無法實(shí)現(xiàn)抗衰的flr-4突變線蟲來說，只有在ADF神經(jīng)元中恢復(fù)metr-1的功能，才能“救回”延壽等抗衰表型，吃了維B12才有效果。表明ADF神經(jīng)元是整條線的“總指揮”。

圖注：在ADF神經(jīng)元中恢復(fù)metr-1功能，細(xì)胞保護(hù)基因表達(dá)增加（5-HT神經(jīng)元包括ADF、NSM、HSN等）

具體而言，當(dāng)吃了高維B12食物后，突變線蟲ADF神經(jīng)元中的蛋氨酸循環(huán)將被激活，制造并釋放出了更多的血清素。血清素就是我們常說的“幸福荷爾蒙”，在這里它扮演了第一個關(guān)鍵的信號分子。

血清素信號不會直接作用于遠(yuǎn)方的腸道，而是會被后突觸中間神經(jīng)元上的MOD-1受體所接收，促使該神經(jīng)元分泌一種名為FLR-2的神經(jīng)肽。FLR-2帶著抗衰信號，接手了將其從神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到身體其他部位的任務(wù)。

圖注：血清素可能的各種受體中，只有mod-1受體突變后表型改善效果消失

最后，F(xiàn)LR-2來到了它的目的地——線蟲的腸道，并與在腸道中表達(dá)的FSHR-1受體（參與低溫應(yīng)激及發(fā)育信號調(diào)控）進(jìn)行了結(jié)合。

研究顯示，當(dāng)FSHR-1發(fā)生突變時，F(xiàn)LR-2介導(dǎo)的所有抗衰效果完會全消失。僅在腸道中敲除FSHR-1也產(chǎn)生了同樣的抑制效果，表明腸道中的FSHR-1正是FLR-2的“信號接收人”

圖注：在腸道中敲除FSHR-1明顯使表型改善消失（左為細(xì)胞保護(hù)基因表達(dá)情況，右為壽命變化情況）

FSHR-1接收了FLR-2的抗衰信號后，會刺激腸道細(xì)胞內(nèi)參與先天免疫反應(yīng)和應(yīng)激應(yīng)答的TIR-1蛋白發(fā)生聚合激活突變線蟲腸道內(nèi)的PMK-1通路，全面啟動腸道防御系統(tǒng)，最終讓線蟲在高B12飲食下能活得更長、更健康！

圖注：ADF神經(jīng)元與腸道遠(yuǎn)程通話機(jī)制圖

目前，我們的結(jié)論有這樣一個大前提：flr-4基因發(fā)生突變的線蟲。那么，flr-4基因正常情況下，是不是本來就是為了防止“系統(tǒng)過度激活”的？那對我們?nèi)祟愑钟猩秲r值??？

首先可以明確的是，flr-4確實(shí)是在神經(jīng)元和腸道中踩“剎車”的，用來防止?fàn)I養(yǎng)信號或應(yīng)激反應(yīng)被“過度激活”

在ADF神經(jīng)元中，flr-4能抑制蛋氨酸循環(huán)的過度激活，避免過量合成血清素；在腸道，flr-4抑制了PMK-1（或p38-MAPK）通路的過度激活，避免不必要的細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)。

圖注：flr-4基因在神經(jīng)元和腸道中同時發(fā)揮“抑制”效應(yīng)

而flr-4突變，更像是解除了這些“抑制”，使神經(jīng)-腸道信號鏈條被放大，最終表現(xiàn)出增強(qiáng)的壽命、提升的抗壓力等表型。不過這可不是要去研究怎么模仿flr-4突變，畢竟flr-4突變線蟲能獲得抗衰好處只是特定條件下的副產(chǎn)物，比如線蟲需要攝入了大量的維B12、神經(jīng)系統(tǒng)中蛋氨酸循環(huán)要被激活等等。

但盡管線蟲特有flr-4基因，flr-4基因調(diào)控的好幾個核心通路（如蛋氨酸循環(huán)、p38-MAPK）在哺乳動物中卻是高度保守的，且有類似的“負(fù)調(diào)控機(jī)制”。如果我們能加以借鑒，也許能實(shí)現(xiàn)：

1. 調(diào)控神經(jīng)元活動抗衰

已有研究表明，下丘腦中調(diào)控營養(yǎng)感知的神經(jīng)元（如AgRP、POMC）對健康衰老有著顯著的影響[6,7]。如果我們在人類大腦中能找到類似ADF機(jī)制的神經(jīng)元，然后調(diào)控它們，也許能發(fā)現(xiàn)“神經(jīng)驅(qū)動延壽”新機(jī)制。

圖注：通過調(diào)節(jié)大腦中特定神經(jīng)元的活動，探索健康衰老和延壽的可能

1. 開發(fā)抗衰老藥物

現(xiàn)在我們知道，營養(yǎng)物質(zhì)能通過神經(jīng)通路被識別，并引發(fā)系統(tǒng)級反應(yīng)。那如果能精確激活神經(jīng)通路中的某些營養(yǎng)感應(yīng)信號，是不是就能開發(fā)出更加安全高效的抗衰老藥物呢？

比如，通過口服某種小分子藥物，精準(zhǔn)刺激ADF神經(jīng)元，來模仿維B12被識別，繼而引發(fā)的連鎖抗衰效應(yīng)。這或許就能避免傳統(tǒng)藥物或補(bǔ)劑吃了很多，副作用大、無效或吃了不一定到達(dá)目標(biāo)組織的弊端。

1. 個性化干預(yù)，勢在必行

最后，研究中只有f1r-4基因突變的線蟲才表現(xiàn)出抗衰反應(yīng)。然而，在人類中，同樣存在蛋氨酸循環(huán)相關(guān)基因（如MTHFR基因）的多態(tài)性。

例如，一項(xiàng)中國人群流行病學(xué)調(diào)查顯示，MTHFR C677T等位基因頻率和677TT基因型頻率在海南人群中最低（分別為24.0%和6.4%)，在陜西、天津、河南人群中更高(分別為54.5-60.2%和30.4-37.0%)[8]。這可能影響不同人對營養(yǎng)物質(zhì)（如維B12）的需求量和代謝能力。

正所謂“千人千方”，未來的健康管理，可能更多走向基于個體的基因組和代謝組，量身定制維B12、蛋氨酸等的補(bǔ)充方案，從而讓人人走上屬于自己的抗衰之路！

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn):