2025年第60屆歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（EASL 2025）于5月7 - 10日在荷蘭阿姆斯特丹召開。我國(guó)目前乙肝感染者8900萬(wàn)，慢性乙肝患者2000萬(wàn)，現(xiàn)有治療藥物無(wú)法實(shí)現(xiàn)乙肝治愈。cccDNA的持續(xù)存在是乙肝治愈的關(guān)鍵障礙，在本次EASL2025大會(huì)上，以口頭報(bào)告形式公布賀普拉肽聯(lián)合PEG干擾素治療慢性乙肝II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該臨床試驗(yàn)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心王福生院士作為牽頭單位和主要研究者，上海賀普藥業(yè)作為申辦方。

研究方法

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（NCT04426968）。入組標(biāo)準(zhǔn)為：成年慢性乙肝患者，干擾素初治，6月內(nèi)未接受NAs治療，HBeAg陽(yáng)性患者HBV DNA≥20,000 IU/mL ，HBeAg陰性患者HBV DNA≥2,000 IU/mL，無(wú)肝硬化，無(wú)干擾素治療禁忌癥。受試者隨機(jī)進(jìn)入賀普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰劑組，所有受試者均給予PEG干擾素180ug/周基礎(chǔ)治療。治療周期為24周，主要療效指標(biāo)為第24周HBV DNA應(yīng)答率（HBV DNA＜20 IU/ml或較基線降低≥ 2 log IU/ml）。

研究結(jié)果

臨床試驗(yàn)共納入來(lái)自12個(gè)中心的96例患者，每組各24例。總體患者平均年齡35.3歲，80.2%為男性，80%為HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA和HBsAg平均水平為7.45 log IU/mL和3.96 log IU/mL。

治療24周結(jié)束時(shí)，賀普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰劑組HBV DNA應(yīng)答率分別為78.3%, 87.5%, 70.8% and 58.3%，其中賀普拉肽4.2mg聯(lián)合干擾素治療組HBV DNA應(yīng)答率顯著高于干擾素單藥治療組（p=0.0248）。

基線和治療24周結(jié)束分別獲得21例和14例肝穿樣本，所有基線肝穿樣本cccDNA檢測(cè)均為陽(yáng)性，各組基線cccDNA均值分別為3.5、2.4、3.9、3.0 log copies/μL，治療24周結(jié)束時(shí)賀普拉肽4.2mg和6.3mg劑量組分別有1/3例(33.3%) 和 2/5例(40.0%)肝穿樣本cccDNA低于檢測(cè)限，賀普拉肽2.1mg組和安慰劑組治療結(jié)束時(shí)肝穿樣本均為cccDNA陽(yáng)性。

臨床試驗(yàn)過(guò)程中，賀普拉肽各劑量組耐受性良好，主要不良反應(yīng)由干擾素引起；賀普拉肽相關(guān)不良事件輕微，嚴(yán)重程度均不超過(guò)2級(jí)。

研究結(jié)論

賀普拉肽顯著提高PEG干擾素治療HBV DNA應(yīng)答率，聯(lián)合治療24周部分受試者實(shí)現(xiàn)cccDNA清除，達(dá)到美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)AASLD-歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)EASL關(guān)于乙肝治療滅菌性治愈（sterillising cure）標(biāo)準(zhǔn)。

研究討論

關(guān)于賀普拉肽聯(lián)合PEG干擾素清除cccDNA可能的機(jī)理：賀普拉肽通過(guò)結(jié)合HBV干擾受體NTCP阻斷HBV感染，進(jìn)而抑制HBV rcDNA進(jìn)入細(xì)胞核形成cccDNA，阻斷cccDNA庫(kù)的補(bǔ)給；PEG干擾素通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)或激活干擾素受體介導(dǎo)的細(xì)胞天然免疫，加速cccDNA的消耗。兩種策略的結(jié)合，打破cccDNA庫(kù)的穩(wěn)態(tài)平衡，可能導(dǎo)致cccDNA庫(kù)的耗竭。

本文圖片引自劉宏利博士報(bào)告幻燈

參考文獻(xiàn)：

Junliang Fu, Qing Mao, Qinglong Jin, Hui Chen, Yongqian Cheng, Xiaolu Tang, Hongli Liu, Fu-Sheng Wang. Entry inhibitor Hepalatide combined with pegylated interferon alpha 2a therapy resulted in cccDNA clearance in CHB patients: a phase II randomised, double-blind, placebo-controlled trial. EASL2025, Abstract (OS-073).