編者按：腦卒中是全球致殘和致死的主要原因之一，幸存者常面臨長期神經功能受損，而現有療法對卒中后神經炎癥的調控效果有限，這一關鍵病理機制直接加劇了腦組織損傷。傳統抗炎藥物改善缺血性腦卒中預后的臨床療效尚未得到證明，這凸顯了靶向神經炎癥調控的創新療法的迫切需求。

近日，一項發表于

GeroScience

截圖來源：GeroScience

作為當前全球第二大死亡原因，腦卒中已然成為世界各國共同面臨的重大公共衛生挑戰。從病理類型來看，缺血性腦卒中約占全部病例的60%-70%，其核心病理機制是腦動脈急性閉塞引發的局部缺血性損傷。

局部腦缺血可能引發“缺血級聯反應”，包括由腦灌注不足導致的細胞能量代謝障礙、氧化應激、興奮毒性腦損傷、微血管損傷以及血腦屏障破壞，并伴隨缺血后炎癥反應。這些因素共同作用，最終導致神經元、神經膠質細胞和內皮細胞的功能障礙和死亡。

值得注意的是，缺血后的炎癥反應是一把雙刃劍：適度的炎癥有助于組織修復，但過度激活則會加重神經損傷。缺血后，腦內釋放的關鍵細胞因子包括促炎的腫瘤壞死因子α（TNF-α）和多種有著不同炎癥調節功能的白細胞介素（包括促炎因子IL-1、在大腦中主要起促炎作用的IL-6，以及抗炎因子IL-10）。臨床觀察發現，促炎因子水平升高、抗炎因子減少都與缺血性卒中患者的不良預后密切相關，提示維持炎癥平衡對神經修復至關重要，特別是在免疫功能逐漸衰退的老年人群中。

目前臨床常用的非甾體抗炎藥（NSAIDs）因其可能增加卒中風險而應用受限。此前的研究發現，免疫調節亞胺類藥物（IMiDs）在多種神經炎癥性疾病的臨床前模型中展現出良好的治療效果。基于此，美國國家衰老研究所Nigel H. Greig博士領銜的研究團隊此前開發了新型IMiD衍生物3,6'-二硫代泊馬度胺（3,6'-DP）。該化合物在細胞模型和神經退行性動物模型中均表現出顯著療效。然而，藥代動力學研究顯示，3,6'-DP存在血漿清除速率過快和口服生物利用度較低等問題，這些缺陷限制了其臨床開發前景。

為解決上述問題，該研究團隊轉向開發代謝穩定性更優的類似物。經過系統篩選，他們將研究重點轉向3-單硫代泊馬度胺（3-MP）。在本研究中，3-MP作為一種新型IMiD化合物，其抗炎功效在細胞和動物模型中得到全面評估。

在體外細胞研究中，3-MP能夠在不引起細胞毒性的情況下顯著抑制脂多糖誘導的炎癥反應。在LPS腹腔注射的小鼠模型中，3-MP顯著降低了血漿TNF-α和促炎因子IL-6的水平，并且3-MP的抗炎效果優于等劑量的泊馬度胺。此外，高劑量3-MP對腦組織炎癥也表現出顯著的中樞抗炎效應。

▲3-MP對LPS誘導的大鼠血漿和大腦皮層中促炎細胞因子和抗炎細胞因子變化的影響（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，對中腦動脈閉塞（MCAo）大鼠腦梗死體積的定量分析研究顯示，3-MP能顯著減輕腦缺血損傷并調節炎癥反應。與溶劑對照組相比，3-MP治療組不僅顯著減小了腦梗死體積，還改善了身體不對稱性。在MCAo大鼠缺血60分鐘再灌注后給藥，研究人員在48小時后采集血漿并檢測發現：MCAo誘導的促炎細胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）水平顯著升高，而3-MP能有效抑制這些促炎因子的釋放，同時提升抗炎因子IL-10的水平。

藥代動力學分析表明，3-MP在血漿和活化肝臟微粒體中穩定性良好，分解率低；靜脈注射和口服給藥后呈現可預測的藥代動力學特征。其在大鼠中口服給藥后單相清除半衰期為3.2小時，口服生物利用度達38.5%，顯著高于泊馬度胺（在大鼠和食蟹猴中分別為13%和15%）。3-MP的大腦/血漿濃度比（0.51-0.61）與泊馬度胺相當（文獻報道為0.39–0.41），證實其具有良好的血腦屏障穿透能力。

初步安全性評估則顯示，3-MP與45種中樞靶點（42種受體和3種轉運體）的相互作用微弱，提示其神經不良反應風險較低，但長期安全性仍需進一步驗證。

綜上，3-MP可通過調控神經炎癥反應減輕缺血性卒中相關腦損傷，并展現出良好的藥代動力學特性和初步安全性，具有顯著的臨床轉化潛力。后續研究應著重評估其長期療效和安全性，并探索在其他神經炎癥相關疾病中的應用價值。

參考資料：

[1] Chen, Kai-Yun et al. “3-Monothiopomalidomide, a new immunomodulatory imide drug (IMiD), blunts inflammation and mitigates ischemic stroke in the rat.” GeroScience, 10.1007/s11357-025-01573-1. 17 Mar. 2025, doi:10.1007/s11357-025-01573-1

[2] Hilkens, Nina A et al. “Stroke.” Lancet (London, England) vol. 403,10446 (2024): 2820-2836. doi:10.1016/S0140-6736(24)00642-1

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