近期給大家分享了不少他汀+依折麥布組合用藥的新研究結(jié)果，這兩個(gè)藥物的聯(lián)合使用，是目前口服降脂藥的“黃金搭檔”，既可以大幅提高低密度脂蛋白膽固醇的達(dá)標(biāo)率，同時(shí)還能帶來更強(qiáng)的心血管疾病預(yù)防作用，比起單獨(dú)使用他汀，其用藥安全性方面也有一定的優(yōu)勢。

但是再好的藥物組合，也不可能適合所有人。在介紹這個(gè)用藥組合的文章后臺，就有不少讀者朋友留言，提到自己在原本使用他汀的時(shí)候，轉(zhuǎn)氨酶都正常，但加用了依折麥布后，出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高的問題，這種情況發(fā)生的幾率大不大？如果發(fā)生此種情況，又該如何進(jìn)行干預(yù)改善呢？今天的這篇文章，就來和大家聊一下這方面的話題。

首先，他汀+依折麥布的組合用藥，比起單獨(dú)使用他汀，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的幾率大不大？從作用機(jī)理和臨床數(shù)據(jù)來說，這種幾率真的不大。

他汀類藥物通過抑制肝臟膽固醇的合成來降低低密度脂蛋白膽固醇水平，而依折麥布則是膽固醇吸收抑制劑類藥物，通過抑制腸道的膽固醇水平降低血脂，兩者的作用機(jī)制存在互補(bǔ)，具有顯著的協(xié)同降脂作用。在服用他汀的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用依折麥布，能夠使低密度脂蛋白降低15%~25%，比單獨(dú)加大他汀劑量帶來的降脂作用更強(qiáng)。

在對肝臟影響方面，他汀類藥物確實(shí)有一定的幾率會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生這種情況的生理機(jī)制目前尚不完全清楚，但一般認(rèn)為與高劑量使用他汀，影響肝細(xì)胞膜構(gòu)成，增加膜通透性有關(guān)，同時(shí)部分他汀代謝產(chǎn)物可能也會(huì)對肝臟健康細(xì)胞造成不良影響。

還有研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1等轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性可影響他汀在肝臟的攝取和代謝，從而加大他汀用藥出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)的幾率；如果合用通過CYP450系統(tǒng)代謝競爭性藥物，增加了他汀的肝臟暴露濃度，也會(huì)導(dǎo)致他汀帶來轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)幾率增加。

看到這些大家也不必過分擔(dān)心，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，他汀引起的轉(zhuǎn)氨酶升高通常是暫時(shí)性的，與實(shí)際肝損傷無明顯相關(guān)性，及時(shí)停藥大多可恢復(fù)正常。

依折麥布經(jīng)過肝腸循環(huán)代謝，不經(jīng)過肝臟的肝藥酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，因此，依折麥布單藥治療導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率較低。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，依折麥布單藥組轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上旬的發(fā)生率約為千分之五，這個(gè)比例與安慰劑很接近，沒有顯著性差異。

因此，從作用機(jī)理上來看，他汀在聯(lián)合依折麥布后，比起單獨(dú)加大他汀劑量來說，其發(fā)生肝功能不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，比起單獨(dú)加大劑量服用他汀要更低。

從臨床數(shù)據(jù)來看，在著名的IMPROVE-IT研究中，數(shù)據(jù)顯示辛伐他汀40mg聯(lián)合依折麥布10mg組，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)生率為2.5%，而單用辛伐他汀40mg組為2.3%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另一項(xiàng)發(fā)表于 Clinical Pharmacology & Therapeutics 的真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，某些特定人群在聯(lián)合治療時(shí)轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)可能增加，特別是本身肝功能就有問題、高齡(年齡>75歲)或多藥聯(lián)用的患者。

由上述介紹我們可以看出，他汀+依折麥布的組合，通常不會(huì)增加肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但在某些高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體身上，仍然還是要注意增用藥物后，可能出現(xiàn)的潛在肝臟不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

一方面，我們在服用他汀的同時(shí)，要增加依折麥布聯(lián)合用藥之前，應(yīng)該做好用藥安全性的評估。如果本身就是肝功能受損的人群，或者是年齡超過了75歲，又或者是有其他疾病問題，需要服用多種藥物的朋友，都更應(yīng)該特別關(guān)注加用依折麥布后，可能出現(xiàn)的轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)。

建議在啟動(dòng)治療前，先檢查一下肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，了解自身的肝功能情況，同時(shí)也要注意是否存在非酒精性脂肪肝，乙型肝炎等基礎(chǔ)肝病問題，并篩查是否使用其他存在肝毒性藥物以及與他汀產(chǎn)生相互作用的藥物情況。

在啟動(dòng)治療前，可以考慮聯(lián)合用藥后的3個(gè)月內(nèi)，進(jìn)行一次肝功能檢測，了解用藥后對肝功能的影響， 如果轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素等水平都正常，則可以考慮每半年或一年檢查一次肝功能；但如果出現(xiàn)不明原因癥狀(如疲勞、食欲減退、右上腹不適、黃疸等)時(shí)，則應(yīng)立即檢測肝功能。

對于前述的高風(fēng)險(xiǎn)人群，推薦采用梯度監(jiān)測的策略，可以考慮在起始用藥兩周后就進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶的監(jiān)測，之后結(jié)合轉(zhuǎn)氨酶的監(jiān)測情況選擇合理的監(jiān)測頻率。

對于聯(lián)合用藥已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況，則應(yīng)該考慮轉(zhuǎn)氨酶升高的具體情況。如果是輕中度升高，超出正常值上限但為超過3倍的情況，通常可以繼續(xù)治療，并在用藥4到6周后，再次檢查肝功能，同時(shí)也要注意可能帶來肝損傷的其他原因，并持續(xù)密切觀察。

如果是超出正常值上限3倍以上，則建議應(yīng)該及時(shí)停藥，并在2到4周后復(fù)查肝功能，看轉(zhuǎn)氨酶升高是否得到了恢復(fù)，如果升高幅度較大，超出了正常值上限的5倍以上，除了要停藥以外，還要評估肝功能，并轉(zhuǎn)診至肝病科進(jìn)行治療改善。

對于降脂用藥方案的選擇，也要結(jié)合具體情況來具體考量。

如果升高是輕微且短暫的，在肝功能正常后，可以結(jié)合臨床評估，嘗試降低他汀劑量，或換用另一種他汀，同時(shí)聯(lián)合依折麥布，并密切監(jiān)測。但這種重啟用藥的方式，一定要在專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行，不建議自行嘗試。

如果之前單用他汀時(shí)肝功能正常，可以考慮回到單用他汀，如果原劑量他汀血脂控制不達(dá)標(biāo)，則可以考慮加大他汀劑量至最大耐受劑量，同樣也要密切監(jiān)測他汀加大劑量后的肝功能監(jiān)測。

不同類型的他汀肝臟代謝途徑和影響也不同，有時(shí)換用另一種他汀（如普伐他汀、匹伐他汀，這兩種較少通過肝臟CYP450酶系代謝）與依折麥布聯(lián)合用藥，可能耐受性更好。

如果他汀類和依折麥布聯(lián)合使用確實(shí)導(dǎo)致不可接受的轉(zhuǎn)氨酶升高，且低密度脂蛋白仍不達(dá)標(biāo)，可能就需要考慮其他作用機(jī)制的降脂藥物，如PCSK9抑制劑，或者貝派地酸（一種新型口服降脂藥）等。

希望這篇文章對服用他汀+依折麥布出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高困惑的朋友能夠有所幫助，也歡迎大家積極轉(zhuǎn)發(fā)分享，讓更多人看到更靠譜的健康科普知識。