【導(dǎo)讀】三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性亞型，缺乏靶向治療手段。

5月9日，南昌大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“CCNE1 stabilizes ANLN by counteracting FZR1-mediated the ubiquitination modification to promotes triple negative breast cancer cell stemness and progression”，在本研究中，研究人員旨在通過全面的生物信息學(xué)分析和功能驗(yàn)證來探究CCNE1在三陰性乳腺癌（TNBC）發(fā)病和進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，TNBC 組織中 CCNE1 的表達(dá)顯著升高，且其表達(dá)水平與不良預(yù)后相關(guān)。體外和體內(nèi)功能評(píng)估表明，敲低 CCNE1 可抑制 TNBC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并降低腫瘤形成能力。此外，CCNE1 通過ANLN維持 TNBC 細(xì)胞的干性特征并促進(jìn)惡性進(jìn)展。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 CCNE1 通過競爭性抑制 FZR1 介導(dǎo)的 ANLN 泛素化來促進(jìn) TNBC 細(xì)胞干性和進(jìn)展的作用。因此，靶向 CCNE1 成為治療乳腺癌的一種有前景的方法。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02518-5#Sec8

背景知識(shí)

01

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。它是一種異質(zhì)性疾病，具有不同的分子特征和臨床病理特征，并根據(jù)受體狀態(tài)分為多種亞型，包括受體陽性和受體陰性（三陰性乳腺癌，TNBC）亞型。TNBC 缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 2（HER2）的表達(dá)，占所有乳腺癌的 10% - 20%，由于其侵襲性強(qiáng)且治療選擇有限，預(yù)后較差。TNBC 的高死亡率和有限的治療選擇凸顯了探索其分子機(jī)制和尋找新的治療靶點(diǎn)的緊迫性。

細(xì)胞周期蛋白 E 通過精確調(diào)控轉(zhuǎn)錄激活和蛋白酶體降解來協(xié)調(diào)細(xì)胞周期進(jìn)程。作為典型的 E 型細(xì)胞周期蛋白，CCNE1位于 19q12 染色體上，編碼一種 410 個(gè)氨基酸的調(diào)節(jié)蛋白，該蛋白與 CDK2 形成復(fù)合物，催化 G1/S 期轉(zhuǎn)換。越來越多的證據(jù)表明，CCNE1 過表達(dá)具有雙重致癌驅(qū)動(dòng)作用——誘導(dǎo)復(fù)制應(yīng)激介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生，同時(shí)在婦科惡性腫瘤中作為預(yù)后指標(biāo)。這種致癌特征在子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變、卵巢透明細(xì)胞癌和高級(jí)別漿液性卵巢癌中表現(xiàn)最為顯著，使 CCNE1 成為婦科癌癥的通用生物標(biāo)志物。

CCNE1的敲低抑制了TNBC細(xì)胞在體外和體內(nèi)的生長和轉(zhuǎn)移

02

為了探究 CCNE1 在三陰性乳腺癌（TNBC）中的生物學(xué)功能，研究人員采用慢病毒載體（shCtrl 或 shCCNE1）特異性敲低 BT-549 和 MDA-MB-231 細(xì)胞系中 CCNE1 的表達(dá)。通過 qRT-PCR 和 蛋白質(zhì)免疫印記實(shí)驗(yàn)分析在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上均證實(shí)了敲低效率，表明成功建立了 CCNE1 敲低的三陰性乳腺癌細(xì)胞模型。

功能評(píng)估顯示，敲低 CCNE1 會(huì)損害三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。具體而言，MTT 檢測和細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)表明，與轉(zhuǎn)染 shCtrl 的細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)染 shCCNE1 的 BT-549 和 MDA-MB-231 細(xì)胞的增殖率和克隆形成率均降低。流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)一步顯示，轉(zhuǎn)染 shCCNE1 的 BT-549 細(xì)胞和 MDA-MB-231 細(xì)胞的細(xì)胞凋亡率增加。此外，敲低 CCNE1 還抑制了三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。傷口愈合和遷移實(shí)驗(yàn)表明，BT-549 和 MDA-MB-231 細(xì)胞的遷移率分別降低了約 80%，侵襲能力分別降低了約 64.9% 和 70.9%。

敲低 CCNE1 可抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的生長及轉(zhuǎn)移

為了在體內(nèi)驗(yàn)證 CCNE1 的致癌作用，研究人員通過皮下注射 shCtrl 或 shCCNE1 的 MDA-MB-231 細(xì)胞建立了異種移植瘤小鼠模型。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 CCNE1 敲低在體內(nèi)抑制了腫瘤發(fā)生，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了其在三陰性乳腺癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02518-5#Sec8

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