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解析肽類藥物實現口服突破的研發歷程。

在2型糖尿病（T2DM）治療領域，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）已展現卓越的治療潛力。臨床研究證實，這類藥物不僅能有效控制T2DM患者血糖，對合并心血管疾病的患者同樣具有顯著獲益[1]，為代謝性疾病治療開辟了新路徑。尤其值得關注的是，GLP-1RA實現了口服制劑的重大突破——全球首個且目前唯一的口服 GLP-1RA 成功上市并應用于臨床，這一創新突破了肽類藥物依賴注射給藥的局限性，為臨床治療模式變革帶來全新可能。

從分子結構到作用機制，從劑型創新到臨床應用，GLP-1RA的發展歷程充滿挑戰與突破：口服肽類藥物如何突破胃腸道降解與吸收屏障，實現穩定遞送？其作用靶點又如何從單一降糖，拓展至多器官保護的系統性調控？這些問題不僅關乎藥物研發的技術攻堅，更標志著代謝性疾病治療理念的革新。

中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所呂曉希教授將通過《曉希說“肽”》系列內容，為大家詳細解讀口服GLP-1RA的研發歷史、探索歷程。本期，呂曉希教授將從頭雁分子出發，解析肽類藥物如何實現口服突破。

GLP-1RA：從“頭雁分子”到明星藥物的進階之路

人體存在諸多“頭雁分子”，如同雁群中的頭雁引領飛行方向，這些分子調控著機體的主動健康，作用范圍涵蓋單一臟器、系統乃至全身。借助人工智能和大數據模型分析臨床用藥數據，發現胰高糖素樣肽-1（GLP-1）堪稱“頭雁分子”的典型代表。在血糖升高時，人體釋放的GLP-1被激活，通過激活細胞內環磷酸腺苷，觸發機體代謝性保護機制。這種保護不僅局限于血糖調節，在體重管理、炎癥控制、血脂改善等方面均有成效，更將獲益延伸至心血管和腎臟等重要器官，為糖尿病及共病患者帶來新希望。

在GLP-1RA的研發歷程中，多項成果榮獲重量級獎項。其早期研發成果獲得醫學領域的“風向標”拉斯克獎，而司美格魯肽口服制劑的研發更是斬獲制藥學界的“諾貝爾獎” ——蓋倫獎[2,3]。

呂曉希教授指出，目前，GLP-1RA藥物種類豐富，包括最早上市的外源性艾塞那肽、利司那肽，首款長效藥物利拉魯肽，以及司美格魯肽注射液和口服制劑、度拉糖肽等。雖然不同藥物的臨床研究難以直接橫向對比，但通過基礎醫學研究和藥學評價可知，具有高同源性的GLP-1RA在靶器官保護方面表現出色，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽等長效高同源性藥物尤為突出。其中，司美格魯肽在降糖、減重及血糖平穩控制方面優勢顯著。此外，其周制劑劑型極大提升了用藥便捷性。然而，部分患者對注射給藥存在抵觸，因此口服GLP-1RA的研發意義重大。

司美格魯肽的結構巧妙，通過改變8號氨基酸位點，避免被DPP-4酶切割；在26號位點連接脂肪酸側鏈，使其與白蛋白可逆結合，減少酶攻擊和腎臟排泄，實現一周一次給藥。即便如此，司美格魯肽仍存在血藥濃度波動問題，呂曉希教授講道，口服制劑則有望進一步改善這一狀況。

口服肽類藥物研發：三重屏障筑高墻，三大策略破困局

呂曉希教授分享道，肽類藥物制成口服制劑困難重重。小分子化學藥物耐酸性強，可抵御胃酸降解，而肽類藥物口服需克服諸多障礙。人體消化道對蛋白類物質的消化吸收機制，是肽類藥物口服的生理瓶頸。藥物經消化道給藥后，胃部有黏液層保護胃壁，避免受到胃酸的刺激，同時胃酸的分泌也極大程度地活化了胃蛋白酶的生物學功能。這種酸性環境會使得肽類物質和蛋白類的物質結構發生變化；進入十二指腸后，胰蛋白酶、氨基肽酶等多種酶的攻擊，進一步導致藥物降解[4]。因此，絕大多數蛋白類藥物采用注射給藥，實現口服極為困難。

呂曉希教授進一步講道，為解決肽類藥物口服難題，目前探索出三種策略：一是改變藥物理化性質，通過化學修飾如脂質化、陽離子化等，增強藥物穩定性；二是對藥物進行修飾、包裹等，通過一些制劑技術或者是遞送技術保護肽類藥物，避免被酶和酸攻擊，如脂質體、乳糜微粒等包裹藥物，提供保護；三是改變胃腸道環境，例如使用促滲透劑、蛋白酶抑制劑等[5]。對口服肽類藥物進行盤點發現，全球17種口服肽類藥物中，多數在胃腸道內起效，僅有7種可進入血液循環，且多為小分子，司美格魯肽是唯一通過改變環境，進入血液循環，并通過口服吸收的活性多肽類藥物。

肽類藥物口服遞送：突破瓶頸的探索與現實困境

在肽類藥物口服制劑研發中，現有策略的臨床轉化成效有限。多數成功口服吸收的經典肽類藥物分子量低于1kD，而以司美格魯肽（分子量近4kD）為代表的活性肽類，已遠超消化道對肽類物質的吸收閾值。因此，通過改變GLP-1RA等大分子肽類的結構或分子量，實現胃腸道靶向遞送幾乎難以達成，胰島素等更大分子的肽類藥物同樣面臨吸收障礙[6]，研發方向聚焦于改變胃腸道環境或創新遞送技術。

盡管自導向裝置、微針貼劑等新型遞送技術在實驗室及工業領域已展現出胃部靶向遞送的潛力，但這些給藥裝置存在體內排出機制不明確、患者依從性差等問題，導致至今尚無基于此類技術的口服GLP-1RA及口服胰島素藥物獲批上市，成為制約肽類藥物口服化進程的關鍵瓶頸。

結語

口服肽類藥物的研發面臨諸多挑戰。人體消化道的強酸環境、蛋白酶攻擊及黏膜屏障，構成了生理瓶頸，多數肽類藥物因無法突破這三重阻礙而依賴注射給藥。盡管學界探索出化學修飾、載體包裹、環境調控三大策略，但臨床轉化成效有限——全球僅7種口服肽類藥物可進入血液循環，且多為小分子，而司美格魯肽是其中唯一通過改變胃腸道環境實現口服吸收的肽類藥物。

從理論突破到技術落地，GLP-1RA 的口服突破是類藥物研發史上的重要里程碑。這一成果不僅為代謝性疾病治療提供了新的解決方案，更為后續藥物研發指明了方向。未來，唯有持續攻克遞送技術難題，在安全性與有效性之間找到最佳平衡點，才能推動肽類藥物研發邁向新的高度，為代謝性疾病患者帶來更便捷、高效的治療新選擇。

叮咚：下一期《曉希說“肽”》，呂曉希教授將解析N-[8-（2-羥基苯甲酰基）-氨基]辛酸鈉（SNAC）如何破解肽類藥物遞送難題，敬請期待！

專家簡介

呂曉希 教授

中國醫學科學院

• 北京協和醫學院藥物研究所分子免疫藥理課題組副研究員

• 天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室成員

• 從事非感染型慢性炎性疾病發病機制研究及創新多肽藥物研發

• 負責多個國家自然科學基金項目及省部級基金項目

• 承擔多個國家級新藥研發項目

• Immunity

  Nat Commun

  Cancer Cell

  Autophagy

  APSB

  STTT

  等雜志發表SCI論文三十余篇，申請國家專利10項

• 研究工作獲得中華醫學會科技獎三等獎、教育部自然科學獎二等獎、北京市科學技術獎三等獎

參考文獻：

[1]崔佳樂，等. 醫學綜述, 2021, 27(4): 6.

[2]https://www.galienfoundation.org/laureates-worldwide

[3]https://www.galienfoundation.org/prize-history

[4]Zhu Q, et al. Acta Pharm Sin B. 2021 Aug;11(8):2416-2448.

[5]Chen G, et al. Theranostics. 2022 Jan 1;12(3):1419-1439.

[6] Zhu Q, et al. Acta Pharm Sin B. 2021 Aug;11(8):2416-2448.

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”