作者｜豆苗

如果有一種疾病，能在你毫無察覺時摧毀肝臟，而醫(yī)學界花40年都找不到解藥，你會害怕嗎？

2024年3月，美國FDA批準全球首個非酒精性脂肪性肝炎（NASH）藥物Resmetirom的消息刷屏醫(yī)學界。這款名為Rezdiffra的藥物，讓無數(shù)患者和科學家看到曙光——但鮮有人知，這場跨越40年的攻堅戰(zhàn)中，人類曾數(shù)次跌入深淵。

NAFLD/NASH的發(fā)病機制和器官間的串擾示意圖

1980年，當美國梅奧診所的Jurgen Schaffner首次提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）概念時，醫(yī)學界甚至沒有為它留出討論的席位。彼時，脂肪肝被簡單歸因于“吃出來的富貴病”，而NASH更被視為一個“偽命題”。直到1998年，一場尸檢研究揭開殘酷真相：20%-30%的NASH患者最終死于肝硬化或肝癌。這一數(shù)據(jù)如同一記重錘，砸碎了學界對脂肪肝的傲慢認知。但真正的“地獄模式”在2010年后到來。全球藥企涌入NASH賽道，投入超千億美元，卻屢戰(zhàn)屢敗。奧貝膽酸因致命副作用被禁，Elafibranor的III期試驗慘淡收場，吉利德斥資數(shù)十億的研發(fā)項目接連夭折……資本泡沫破裂后，NASH一度被稱為“醫(yī)學界的天坑”。

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2024年。FDA要求肝硬化前 NASH 的候選藥物必須滿足兩個組織學標準之一：它必須帶來纖維化改善而不使疾病癥狀惡化，或者導(dǎo)致 NASH 消退而不纖維化惡化。只有Resmetirom實現(xiàn)了這一壯舉。Resmetirom的獲批不僅是一款藥物的勝利，更標志著人類對NASH的認知從混沌走向清晰。它的成功背后，是科學家對“多靶點協(xié)同作戰(zhàn)”的頓悟，是臨床終點從“肝活檢”到“無創(chuàng)替代”的革新，更是資本從狂熱回歸理性的蛻變。

然而，這場戰(zhàn)役遠未結(jié)束。全球仍有超3.5億NASH患者等待救治，中國每年新增病例以10%的速度增長，而Resmetirom僅覆蓋40%的中晚期患者。更嚴峻的是，如何讓藥物從實驗室走向基層診所？如何讓早期篩查像測血壓一樣普及？這些問題，仍在考驗著醫(yī)學、資本與社會的智慧。

第一部分：歷史回溯

從“脂肪肝”到“NASH”的認知革命

1.1 發(fā)現(xiàn)

20世紀80年代前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被醫(yī)學界視為肥胖的“附帶傷害”，其嚴重性并未得到充分認識。然而，美國梅奧診所的病理學家Jurgen Schaffner在肝活檢標本中發(fā)現(xiàn)了異常，首次提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）的概念，并警告這可能是一種獨立疾病。遺憾的是，這一發(fā)現(xiàn)并未立即引起廣泛重視，當時醫(yī)學界的主流態(tài)度認為“脂肪肝不過是胖子的‘附帶傷害’”。

這一認知的轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在1998年，美國學者Elizabeth Powell的尸檢研究揭示了NASH的嚴重性。她對100余例非酒精性脂肪肝患者的遺體解剖發(fā)現(xiàn)，20%-30%的患者肝臟已出現(xiàn)纖維化，部分甚至進展為肝硬化。這一發(fā)現(xiàn)震撼了學術(shù)界，使得NASH開始受到關(guān)注。盡管仍有質(zhì)疑聲音存在，但NASH作為一種獨立疾病的地位逐漸得到認可。1999年，美國肝病研究協(xié)會（AASLD）首次發(fā)布《非酒精性脂肪肝病（NAFLD）診療指南》，雖然仍將NASH歸類為NAFLD的“嚴重亞型”，但這一舉措標志著NASH開始進入官方視野。

2002年，“二次打擊理論”的提出進一步確立了NASH的獨立性。該理論將NASH的進展拆解為兩階段：第一次打擊是胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟脂肪堆積（脂肪肝）；第二次打擊是脂肪過度分解引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥，最終導(dǎo)致肝細胞損傷和纖維化。2016年提出“多重打擊”理論，“多重打擊”假說認為多重損傷共同作用于遺傳易感者以誘導(dǎo) NASH，并提供了對 NASH 發(fā)病機制的更準確解釋。這些打擊包括胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、營養(yǎng)因子、腸道微生物群以及遺傳和表觀遺傳因素。假說為后續(xù)的研究和治療提供了重要理論依據(jù)。

2023 年 6 月 24 日，在 EASL 大會上，多個肝臟協(xié)會宣布將非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），其嚴重形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），強調(diào)了疾病與代謝的緊密關(guān)系，更準確地反映了疾病的本質(zhì)（本文為統(tǒng)一，后文仍用NASH指代）。

二次打擊理論

多重打擊理論

1.2 流行病學爆發(fā)

進入21世紀，全球肥胖率和糖尿病患病率飆升，NASH的流行病學特征也隨之發(fā)生了顯著變化。數(shù)據(jù)顯示，全球超過20億人受到代謝綜合征的困擾，而NAFLD的患病率也攀升至25%，亞洲患病率2024年達到27%，已經(jīng)超越北美（24%）和歐洲（24%）。更令人擔憂的是，15%-25%的NAFLD患者會發(fā)展為NASH，這意味著大量患者正面臨著肝硬化甚至肝癌的風險。

NAFLD、NASH和肝細胞癌的關(guān)系

在中國，NASH的流行病學形勢尤為嚴峻。2000年，中國NAFLD的患病率不足5%；然而，到了2021年，這一數(shù)字飆升至29.8%，患者總數(shù)突破2.5億。其中，NASH患者超過5000萬，且以每年10%的速度新增。這一驚人的增長趨勢使得NASH成為中國公共衛(wèi)生領(lǐng)域亟待解決的問題之一。

NAFLD全球患病率

NAFLD亞洲患病率

NAFLD/NASH和肥胖、2型糖尿病、高血脂，高甘油三酯、和高血壓以及Mets類疾病密切相關(guān)。尤其是在NASH人群中,有高達81.8%的人群肥胖，NASH糖尿病患者的比例是NAFLD的大約一倍。全球約55.5%的T2DM人群合并患有NAFLD，其中歐洲最高，達68.0%。

NASH的隱匿性是其另一大挑戰(zhàn)。早期患者往往無明顯癥狀，直到出現(xiàn)黃疸、腹水等晚期癥狀時，肝臟已發(fā)生嚴重損傷。這種無癥狀的致命威脅使得NASH的早期診斷和治療變得尤為重要。然而，目前確診NASH的金標準——肝活檢，卻因其創(chuàng)傷性和取樣誤差率高等局限性，難以在廣大患者中普及。這使得許多患者因恐懼檢查而拒絕確診，進一步加劇了疾病監(jiān)測的難度。

此外，NASH的復(fù)雜性還體現(xiàn)在其與多種代謝性疾病和遺傳因素的關(guān)聯(lián)上。例如，胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪細胞釋放的游離脂肪酸涌入肝臟，誘發(fā)脂毒性；腸道菌群失調(diào)使得某些菌群代謝產(chǎn)物（如TMAO）加劇肝臟炎癥；而PNPLA3、TM6SF2等基因變異則使部分人群天生易患NASH。這種多因素交織的病理機制使得NASH的治療變得尤為復(fù)雜和困難。

第二部分：研發(fā)高潮

千億市場的狂歡與幻滅

2.1 2010年代：靶點狂潮與資本盛宴

“只要靶點正確，資本就會像潮水一樣涌來。”2010年，隨著“二次打擊理論”被廣泛接受，NASH領(lǐng)域掀起了一場前所未有的“靶點淘金熱”。全球藥企、生物技術(shù)公司和投資機構(gòu)如同聞到血腥味的鯊魚，紛紛涌入這一新興市場。據(jù)統(tǒng)計，2010至2016年間，全球NASH藥物研發(fā)投入超過50億美元，超過50款候選藥物進入臨床試驗，涵蓋代謝調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化三大方向。

代謝調(diào)控賽道成為研發(fā)的主戰(zhàn)場，PPAR激動劑（如Elafibranor）、FXR激動劑（如奧貝膽酸）、FGF21類似物（如Efruxifermin）等藥物備受關(guān)注。這些藥物試圖通過調(diào)節(jié)脂代謝、抑制炎癥或促進膽汁酸循環(huán)來實現(xiàn)“一藥多治”的目標。抗炎賽道同樣熱鬧非凡，趨化因子受體抑制劑（如Cenicriviroc）和IL-1β拮抗劑（如Anakinra）等藥物試圖阻斷NASH的“炎癥風暴”。抗纖維化賽道也不甘示弱，賴氨酰氧化酶抑制劑（如Simtuzumab）和TGF-β抑制劑（如Galunisertib）等藥物試圖逆轉(zhuǎn)肝臟的“疤痕化”。

NASH靶點與機制

資本狂歡的巔峰時刻出現(xiàn)在2016年，NASH領(lǐng)域融資額突破50億美元，創(chuàng)下生物醫(yī)藥行業(yè)紀錄。當時的邏輯很簡單：全球25%的人口有脂肪肝，15%會進展為NASH，這是一個千億級市場。Intercept Pharmaceuticals的股價在奧貝膽酸的III期數(shù)據(jù)公布前暴漲300%，吉利德科學（Gilead）斥資12億美元收購NASH資產(chǎn)，諾華、輝瑞等巨頭紛紛成立專項研發(fā)團隊。

然而，狂歡背后暗藏危機。許多藥物的研發(fā)邏輯停留在“動物實驗有效→臨床前試驗達標→快速推進III期”的粗放模式。“當時的藥企像賭徒，押注單一靶點，卻忽視了NASH的復(fù)雜性。”例如，奧貝膽酸（Ocaliva）作為FXR激動劑，通過抑制膽汁酸合成降低肝臟脂肪，但副作用如嚴重瘙癢（發(fā)生率15%）和LDL膽固醇升高，讓患者依從性極低。Elafibranor作為PPARα/δ激動劑，理論上能同時改善代謝和炎癥，但III期試驗顯示其纖維化改善率僅7.1%（安慰劑組為3.7%），未達主要終點。

2.2 2018-2023：臨床失敗的寒冬

“當潮水退去，才知道誰在裸泳。”2018年后，NASH領(lǐng)域從“資本寵兒”淪為“投資黑洞”。一系列重磅藥物的III期臨床試驗接連失敗，市場信心崩塌。

Intercept Pharmaceuticals的奧貝膽酸自2016年以來一直作為治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物。2020 年，Intercept 向 FDA 申請擴大該藥物的標簽以包括 NASH，被拒絕，理由是其預(yù)期益處存在不確定性。FDA 審查員還表達了對副作用的擔憂，在III期REGENERATE試驗中奧貝膽酸雖顯示纖維化改善（23.1% vs 11.9%安慰劑），但25mg劑量組中45%的患者出現(xiàn)瘙癢，10%因副作用停藥。更致命的是，該藥導(dǎo)致LDL膽固醇升高，可能增加心血管風險。這兩種類效應(yīng)都與 FXR 的激活有關(guān)。

Genfit的Elafibranor在III期RESOLVE-IT試驗中，72周后纖維化改善率僅為7.1%，遠低于預(yù)期的15%。更諷刺的是，該藥在亞組分析中顯示對糖尿病患者的潛在益處，但FDA認為數(shù)據(jù)不足以支持加速審批。Genfit股價單日暴跌68%，市值蒸發(fā)5億美元。

吉利德則遭遇了“三連敗”。從2019到2022年，吉利德先后折戟于Selonsertib（ASK1抑制劑）、Cilofexor（FXR激動劑）和Firsocostat（ACC抑制劑）。其III期STELLAR-4試驗中，Selonsertib僅使14.4%的患者纖維化改善≥1級（安慰劑組為12%），被業(yè)界稱為“精準的平庸”。

臨床失敗的NASH藥物一覽

這些失敗案例背后，隱藏著多重原因。首先，靶點單一性的致命傷不容忽視。NASH是代謝、炎癥、纖維化多通路的“連環(huán)車禍”，但早期藥物僅針對單一環(huán)節(jié)，如同“用滅火器撲滅森林大火，只澆滅了一棵樹”。例如，F(xiàn)XR激動劑雖抑制膽汁酸合成，卻加重了脂質(zhì)代謝紊亂；PPAR激動劑改善胰島素抵抗，卻引發(fā)心血管風險。

其次，臨床終點的選擇也存在問題。早期試驗依賴肝活檢作為主要終點，但患者招募難（需符合特定纖維化分期）、樣本誤差率高（20%）、隨訪周期長（2-3年），導(dǎo)致數(shù)據(jù)可靠性存疑。“藥企希望用一張‘肝臟地圖’說服FDA，但患者根本不會為了臨床試驗等三年。”一位臨床研究者坦言。

最后，代謝副作用的“反噬”也讓許多藥物功虧一簣。許多藥物在改善肝臟指標的同時，加劇了其他代謝問題。例如，奧貝膽酸導(dǎo)致LDL升高，Elafibranor增加體重，這讓醫(yī)生和患者陷入兩難境地。

2.3 資本退潮：從“千億泡沫”到“理性回歸”

“當熱情褪去，留下的只有冰冷的財務(wù)報告。”2020年后，NASH領(lǐng)域融資額斷崖式下跌，2023年全球NASH藥物研發(fā)支出較峰值縮水70%。多家藥企選擇“斷臂求生”：諾華關(guān)閉其NASH部門，裁員150人；輝瑞將NASH管線列為“低優(yōu)先級”；賽諾菲將其NASH候選藥物授權(quán)給中國藥企。

幸存者則轉(zhuǎn)向更務(wù)實的策略。聯(lián)合療法成為新趨勢，如Resmetirom（THR-β激動劑）+ACC抑制劑，試圖通過多通路打擊提高成功率。精準分層也備受關(guān)注，利用生物標志物（如FGF19水平）篩選最可能獲益的患者。此外，適應(yīng)癥拓展成為另一種生存法則，瞄準糖尿病合并NASH人群，利用已有的代謝藥物渠道加速審批。

第三部分：破局之道

從機制革新到臨床轉(zhuǎn)化

3.1 機制突破

在經(jīng)歷了單靶點藥物的慘痛失敗后，科學界終于意識到，NASH并非單一因素所致，而是一場涉及代謝紊亂、炎癥風暴和纖維化“三重奏”的復(fù)雜戰(zhàn)役。因此，多靶點藥物和聯(lián)合療法應(yīng)運而生，成為切斷多條致病通路、實現(xiàn)“一藥多靶，全面圍剿”的關(guān)鍵策略。

3.1.1多靶點策略

在研治療NASH的三種最常見途徑是作用于新陳代謝、纖維化和炎癥。靶向新陳代謝的研究最為熱門，涉及靶點包括THR-B，F(xiàn)XR，GLP-1R，PPAR，F(xiàn)GF21等,聯(lián)合療法也展現(xiàn)出較大的潛力。其中THR-β、FGF21、GLP-1前景較為明確。

NASH研發(fā)藥物前十靶點及臨床階段

多靶點聯(lián)合治療NASH

a.代謝+抗炎

以Lanifibranor為例，Lanifibranor通過激活PPARα、γ、δ三個亞型，同時調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝（α）、抗炎（γ）和抗纖維化（δ），在IIb期MAESTRO-NASH試驗中展現(xiàn)出顯著療效，49%的患者實現(xiàn)NASH逆轉(zhuǎn)，肝纖維化改善率較安慰劑翻倍，且安全性更高，未顯著增加心血管風險。

b.代謝+抗纖維化

Efruxifermin模擬天然FGF21蛋白，激活肝臟β-Klotho受體，抑制脂肪生成、促進脂肪酸氧化，同時抑制TGF-β信號通路，兼具代謝改善和抗纖維化作用。IIa期HARMONY試驗結(jié)果顯示，患者肝脂肪含量平均減少14.1%，纖維化標志物Pro-C3下降30%，對糖尿病患者效果尤為顯著。

c.抗炎+抗纖維化

Resmetirom通過激活甲狀腺激素受體β（THR-β），加速線粒體β氧化，減少肝臟脂肪堆積，同時抑制炎癥因子和纖維化因子。III期MAESTRO-NASH試驗中，25.9%的患者纖維化改善≥1級，且無嚴重安全性問題。作為2024年獲批的首個NASH藥物，Resmetirom標志著“多通路協(xié)同”策略的成功。

d.代謝

GLP-1類藥物中，2024年替爾泊肽在SYNERGY-NASH II期臨床試驗中表現(xiàn)出色，5mg、10mg和15mg劑量組在MASH緩解且未惡化纖維化方面的達標率分別為51.8%、62.8%和73.3%，遠高于安慰劑組的13.2%；在纖維化改善方面，三個劑量組的達標率均在51%-55%之間，同樣優(yōu)于安慰劑組。此外，勃林格殷格翰的Survodutide（GCGR/GLP-1R雙重激動劑）II期臨床試驗也取得突破性結(jié)果，48周治療后64.5%的F2和F3期纖維化患者的肝纖維化得到改善且NASH無惡化，83.0%的患者達成NASH顯著改善。同時，諾和諾德的司美格魯肽和利拉魯肽已進入NASH適應(yīng)癥的III期臨床試驗階段（2025年4月30日新英格蘭醫(yī)學雜志已發(fā)表司美格魯肽緩解MASH及肝纖維化Ⅲ期臨床結(jié)果），這些藥物通過促進胰島素分泌、抑制食欲和減緩胃腸動力等機制，有效改善肝臟脂肪變性、減輕炎癥和纖維化。

司美格魯肽顯著提高脂肪性肝炎緩解且肝纖維化未惡化的患者比例

3.1.2聯(lián)合療法

a. PPAR/THR-β激動劑+ACC抑制劑（如GS-0976）

ACC抑制劑如吉利德的GS-0976，在II期試驗已取得積極結(jié)果，每日一次給予 20mg GS-0976 治療 12 周后，患者肝臟脂肪含量顯著下降，與肝纖維化相關(guān)的血清標志物 TIMP-1 也顯著降低，且耐受性良好，目前以展開Ⅲ期試驗。ACC抑制劑可阻斷脂肪酸合成，與PPAR/THR-β激動劑聯(lián)用，可雙重打擊脂肪堆積。目前二者聯(lián)合用藥僅在動物模型中進行了相關(guān)研究，在2022年6月23日發(fā)表在《Hepatology》上的文章研究表示，在高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠中， Resmetirom 與ACC 抑制劑聯(lián)用顯示額外的肝臟 TG 降低。

ACCi 與 PPAR/THR-β 激動劑聯(lián)合使用對血脂異常大鼠肝臟和循環(huán) TG 的影響

b. FXR激動劑+ACC抑制劑

2023年名為ATLAS的II期試驗公布了聯(lián)合用藥組（Cilofexor 和 Firsocostat）在改善肝纖維化方面表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，與安慰劑相比，纖維化改善≥1 階段的患者比例更高。但由于樣本量較小，試驗結(jié)果未達到統(tǒng)計學意義，但為后續(xù)研究提供了方向。目前還有一項旨在評估 FXR 激動劑 Tropifexor 和 CCR2/CCR5 拮抗劑 Cenicriviroc 聯(lián)合用藥在 NASH 患者中的安全性和有效性的II期試驗正在招募中，預(yù)計今年完成。

正如NIH的NASH專家Ronald Sokol教授所言：“我們終于學會‘打群架’了。”從單打獨斗到多靶點聯(lián)合作戰(zhàn)，NASH治療正迎來范式轉(zhuǎn)移。

3.2 臨床終點革新

過去，肝活檢作為NASH臨床試驗的“金標準”，因其侵入性、高成本和取樣誤差（20%）導(dǎo)致患者招募困難，試驗周期長達2-3年。如今，無創(chuàng)技術(shù)和替代終點的崛起，正在改寫游戲規(guī)則。

3.2.1無創(chuàng)診斷技術(shù)

a.FIB-4指數(shù)：

FIB-4指數(shù)通過簡單公式即可計算，無需額外設(shè)備，基層醫(yī)院即可完成，但對早期纖維化靈敏度低，易漏診。

b.VCTE（FibroScan）：

VCTE利用瞬時彈性成像測量肝臟硬度，間接評估纖維化程度。肝臟硬度≥9.5 kPa提示進展期纖維化（F3-F4），準確率超90%，已獲FDA批準用于NASH臨床試驗終點。

c.ELF檢測：

ELF檢測結(jié)合III型前膠原（PIIINP）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP-1）、透明質(zhì)酸（HA）等生物標志物，靈敏度達90%，可動態(tài)監(jiān)測纖維化進展。在Resmetirom的MAESTRO-NASH試驗中，ELF評分下降≥0.6作為替代終點，加速了審批進程。

盡管肝活檢仍是確診NASH的“金標準”，但無創(chuàng)生物標志物（如Pro-C3、CK-18）與影像學技術(shù)（如MRI-PDFF）的組合應(yīng)用，已使患者篩選效率提升60%以上。Resmetirom開發(fā)中，超70%受試者通過無創(chuàng)篩查入組，試驗周期縮短18個月。行業(yè)共識認為，未來NASH藥物研發(fā)將形成“無創(chuàng)技術(shù)主導(dǎo)入組、肝活檢交叉驗證”的雙軌模式，在確保科學嚴謹性的同時，推動更多創(chuàng)新療法。臨床研究者指出，盡管生物標志物仍需與肝活檢交叉驗證，但其已大幅降低試驗門檻，推動藥物上市提速。

3.2.2替代終點

FDA于2018年12月發(fā)布了《非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎伴肝纖維化：藥物治療開發(fā)指南》，首次明確將替代終點納入加速審批路徑，允許以“肝纖維化改善≥1級且NASH不惡化”（通過FIB-4、VCTE或ELF檢測）作為主要終點，以“NASH緩解（脂肪變性+炎癥消失）且纖維化不惡化”為次要終點。這一政策轉(zhuǎn)向打破了傳統(tǒng)依賴肝活檢的組織學終點局限，為NASH藥物研發(fā)開辟了快車道。臨床研究者評價：“無創(chuàng)技術(shù)雖非完美，但已成為突破審批瓶頸的關(guān)鍵杠桿。”

Madrigal公司的THR-β激動劑Resmetirom成為政策紅利的最大受益者。其III期MAESTRO-NASH試驗以“纖維化改善≥1級”為核心終點，僅耗時5年即完成從臨床到上市的全流程，研發(fā)成本僅12億美元（傳統(tǒng)路徑需7-10年及超20億美元投入）。獲批后9個月內(nèi)，該藥銷售額突破5億美元，創(chuàng)下NASH領(lǐng)域首個“重磅炸彈”紀錄。這一成功驗證了替代終點策略的商業(yè)價值：通過縮短臨床周期、降低失敗風險，顯著提升研發(fā)投資回報率。

MAESTRO-NASH 研究主要終點

第四部分：未來已來

Resmetirom之后，誰是下一個王者？

4.1 Resmetirom的機遇與挑戰(zhàn)

首個獲批的藥物，未必是最終的贏家。

2024年3月，美國FDA批準Resmetirom（商品名：Rezdiffra）上市，成為全球首個NASH治療藥物，從提交申請到獲批僅用了5個月，創(chuàng)下歷史最快審批紀錄,上市首年實現(xiàn)收入1.8億美金。然而，其商業(yè)化之路并非坦途。

Resmetirom定價為每年3.6萬美元，與諾和諾德的司美格魯肽（糖尿病+減重適應(yīng)癥）持平，但美國醫(yī)保支付比例僅覆蓋50%，患者自付部分高達1.8萬美元/年。盡管上市首月銷售額突破5000萬美元，但分析師指出，其適應(yīng)癥僅覆蓋纖維化F2-F3期患者（占NASH人群的40%），且需長期用藥（≥2年），實際市場滲透率可能低于預(yù)期。此外盡管III期試驗未報告嚴重副作用，但早期數(shù)據(jù)顯示10%的患者出現(xiàn)腹瀉和疲勞，可能影響長期依從性。

“Resmetirom是里程碑，但非終點。” 梅奧診所的肝病專家Anna Lok教授坦言，“許多醫(yī)生仍傾向于等待更優(yōu)效藥物，尤其是對F4期肝硬化患者。” 數(shù)據(jù)顯示，Resmetirom在F4期患者中的療效未達終點，這部分人群仍需依賴肝移植或姑息治療。

4.2 潛力賽道

第一是泛過氧化物酶體增殖激活受體(pan-PPAR) 激動劑。Lanifibranor作為首個同時激活PPARα、γ、δ三個亞型的在研藥物，通過“脂代謝調(diào)節(jié)-抗炎-抗纖維化”三重機制展現(xiàn)獨特優(yōu)勢。在IIb期MAESTRO-NASH試驗中，其NASH逆轉(zhuǎn)率達49%（對照組22%），纖維化改善率35%（對照組15%），數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于同類單靶點藥物。該藥物2025年啟動的III期MAESTRO-Liver試驗若獲成功，將直接挑戰(zhàn)Resmetirom的領(lǐng)先地位，其“一藥三效”特性有望重塑NASH治療范式。

第二是FGF21類似物。Akero Therapeutics開發(fā)的FGF21類似物Efruxifermin通過模擬天然蛋白功能，激活β-Klotho受體實現(xiàn)雙重干預(yù)：一方面抑制脂肪生成并促進脂肪酸氧化，另一方面阻斷TGF-β通路減少纖維化。IIa期HARMONY試驗顯示，患者肝脂肪含量平均減少14.1%，纖維化標志物Pro-C3下降30%，且對2型糖尿病合并NASH人群展現(xiàn)額外獲益（HbA1c降低0.9%）。受積極數(shù)據(jù)驅(qū)動，公司股價飆升80%，正積極推進III期臨床，劍指代謝性肝病領(lǐng)域新標桿。

2025 年 4 月 30 日，Akero Therapeutics 宣布將在 2025 年 5 月于荷蘭阿姆斯特丹舉行的歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）大會上進行兩項口頭報告和一張海報展示，包括 Efruxifermin 改善 NASH 引起的代償性肝硬化患者的纖維化結(jié)果，以及非侵入性纖維化生物標志物與 HistoIndex AI 基于 qFibrosis 組織學在 NASH 臨床試驗中的反應(yīng)一致性等研究成果。此外89bio的Pegozafermin臨床也到了III期階段，89bio 計劃在 2025 年下半年向 FDA 和 EMA 分別提交生物制品許可申請（BLA）和上市許可申請（MAA）。

2025 年 5 月 14 日，葛蘭素史克（GSK）宣布與 Boston Pharmaceuticals 達成協(xié)議，將以高達 20 億美元的現(xiàn)金對價總額收購其主要資產(chǎn) Efimosfermin alfa——一種可每月 1 次皮下注射給藥的潛在同類最佳 FGF21長效類似物。II 期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，Efimosfermin alfa 可迅速且顯著逆轉(zhuǎn)經(jīng)活檢證實的中度至晚期（F2 或 F3）NASH 患者的肝纖維化并停止其進展，且耐受性可控，同時可降低甘油三酯水平和改善血糖控制。預(yù)計Efimosfermin alfa 將于 2029 年首次上市。

第三是脂肪酸合酶（FASN）抑制劑。Sagimet的Denifanstat是一種口服、每日一次的選擇性脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，通過抑制 FASN，可從源頭阻斷代謝產(chǎn)物棕櫚酸的合成，進而減少肝脂肪變性、炎癥、纖維化等病理過程。2024 年公布的II期結(jié)果顯示，在 168 名中重度纖維化（F2 或 F3 期）且 NAS≥4 的 NASH 患者中，Denifanstat 組達到主要終點的患者比例顯著高于安慰劑組，且在改善肝纖維化方面也達到了統(tǒng)計學意義。此外，Denifanstat 還通過 MRI-PDFF 降低了肝臟脂肪，并降低了 FAST。Denifanstat 已被 FDA 授予突破性療法認定，用于治療非肝硬化、中度至晚期肝纖維化的 NASH 患者，預(yù)計將在 2025 年下半年正式開展 III 期臨床試驗，有望成為首個獲批用于NASH 治療的 FASN 抑制劑。

第四是Resmetirom的衍生療法。針對NASH復(fù)雜病理機制，Resmetirom與ACC抑制劑（如GS-0976）的聯(lián)合方案成為突破方向。Ib期數(shù)據(jù)顯示，雙藥聯(lián)用使肝脂肪含量減少32%（單藥18%），療效顯著提升。然而，ACC抑制劑曾因血小板減少癥風險遭FDA暫停研發(fā)，其安全性仍是最大障礙。盡管如此，該策略若能通過劑量優(yōu)化或生物標志物監(jiān)測平衡風險收益，或?qū)⒊蔀槭讉€突破NASH單藥療效瓶頸的“黃金組合”，為高風險患者提供新選擇。

4.3 中國市場

中國NASH在研藥物

政策紅利與市場空白正為中國NASH藥物研發(fā)創(chuàng)造歷史性機遇。2023年《中國NASH防治指南》首次將無創(chuàng)診斷技術(shù)（FIB-4、VCTE）納入推薦，并明確要求對患者進行分層管理，為早期干預(yù)提供臨床路徑支持。2024年醫(yī)保目錄調(diào)整中，NASH藥物成為重點傾斜領(lǐng)域，若國產(chǎn)創(chuàng)新藥成功準入，價格有望下探至進口產(chǎn)品的30%-50%，顯著提升藥物可及性。

本土藥企已形成差異化競爭格局：歌禮制藥以THR-β激動劑TVB-3166為核心，II期數(shù)據(jù)顯示肝脂肪減少18.5%，計劃2025年啟動III期試驗，其定價策略直指醫(yī)保談判（預(yù)期年費用1.5萬美元）；微芯生物依托PPAR全激動劑西格列他鈉，在NASH緩解率31%的基礎(chǔ)上，深度綁定糖尿病合并NASH人群，利用現(xiàn)有渠道加速臨床滲透；拓臻生物則嘗試“聯(lián)用突圍”，其ACC抑制劑TERN-501與Resmetirom聯(lián)合療法已進入II期，試圖復(fù)現(xiàn)吉利德“單藥折戟、聯(lián)用制勝”的路徑。

歌禮制藥研發(fā)管線

資本博弈層面，中美研發(fā)周期錯位為中國企業(yè)創(chuàng)造戰(zhàn)略窗口。美國市場Resmetirom等新藥專利剩余8-10年保護期，本土企業(yè)可通過“仿創(chuàng)結(jié)合”快速切入；而國內(nèi)超5000萬NASH患者中用藥滲透率不足1%，百億級市場亟待開發(fā)。

4.4從“可治”到“可防”

盡管藥物研發(fā)取得突破，NASH防控仍面臨雙重桎梏：早期篩查覆蓋率低（40歲以上人群僅15%接受過肝臟超聲）與代謝干預(yù)依從性差（GLP-1類藥物因價格和注射不便導(dǎo)致60%患者棄療）。破局需技術(shù)革命與模式創(chuàng)新并舉：阿里健康“肝立方”AI系統(tǒng)通過超聲影像自動識別脂肪肝，準確率達92%，單次檢測成本不足肝活檢1/10，已在國內(nèi)基層醫(yī)療機構(gòu)試點；諾和諾德口服司美格魯肽進入III期試驗，若獲批將徹底改變給藥方式。

更深層次的變革在于預(yù)防醫(yī)學體系的重構(gòu)。平安好醫(yī)生聯(lián)合地方政府啟動“百萬脂肪肝防控計劃”，整合AI篩查、在線問診、藥品配送服務(wù)，覆蓋超1億用戶，將疾病管理從醫(yī)院延伸至社區(qū)。這種“篩查-干預(yù)-支付”閉環(huán)模式，或?qū)⒊蔀橹袊黄芅ASH防控困局的核心路徑。

第五部分：反思與啟示

NASH研發(fā)的長周期邏輯

5.1 教訓

NASH的研發(fā)史堪稱一部“失敗者啟示錄”。從1980年概念提出到2024年首個藥物獲批，40年間數(shù)千名科學家、數(shù)百家藥企投入超千億美元，卻屢戰(zhàn)屢敗。其根本原因在于對疾病本質(zhì)的認知偏差與資本市場的急功近利。

疾病認知的“降維打擊”。早期研究者將NASH簡化為“脂肪肝的升級版”，認為只要解決脂肪堆積即可。然而，2002年提出的“二次打擊理論”揭示，NASH本質(zhì)是代謝紊亂、炎癥風暴和纖維化三重機制交織的“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”，而非單一通路問題。例如，奧貝膽酸（FXR激動劑）雖能抑制膽汁酸合成，卻加重了脂質(zhì)代謝紊亂；PPAR激動劑雖改善了胰島素抵抗，卻引發(fā)了心血管風險。數(shù)據(jù)顯示，2010-2020年間，70%的失敗藥物僅針對單一靶點，而對多通路交互作用視而不見。

資本裹挾下的“科學妥協(xié)”。2016年，NASH領(lǐng)域的融資額突破50億美元，但資本更關(guān)注“管線數(shù)量”而非“科學深度”。這導(dǎo)致研發(fā)邏輯扭曲，藥企為迎合投資者，優(yōu)先推進在動物實驗中有效的藥物，而非基于人類病理機制進行研發(fā)。例如，Genfit的Elafibranor在猴子模型中顯示肝纖維化改善，但在人類III期試驗中卻徹底失敗。此外，早期試驗依賴肝活檢作為主要終點，但患者招募困難、樣本誤差率高，導(dǎo)致數(shù)據(jù)可靠性存疑。

監(jiān)管與市場的“雙重困境”。FDA早期對NASH藥物的審批標準過于寬松，允許僅憑肝活檢纖維化改善作為終點，卻忽視了患者的長期預(yù)后。這一政策教訓深刻，2019年FDA修訂了指南，要求藥物需證明“降低肝硬化或心血管事件風險”，但此時已有數(shù)十億美元打了水漂。

5.2 未來趨勢：精準醫(yī)療與預(yù)防醫(yī)學

“治療是最后的防線，預(yù)防才是終極答案。”隨著Resmetirom獲批及多靶點藥物崛起，NASH治療已邁入新紀元，但真正顛覆性的變革將源自精準醫(yī)療與預(yù)防醫(yī)學的深度融合。在精準醫(yī)療層面，生物標志物革命正重塑診療模式：基因檢測技術(shù)可識別PNPLA3、TM6SF2等風險基因，實現(xiàn)高危人群早篩；代謝組學通過檢測脂聯(lián)素、FGF21等動態(tài)指標，構(gòu)建疾病分期圖譜；DeepMind開發(fā)的AI診斷模型整合多模態(tài)數(shù)據(jù)，肝纖維化預(yù)測準確率突破95%。這種技術(shù)突破推動個體化治療加速落地——基于基因型和代謝特征，THR-β激動劑（如Resmetirom）優(yōu)先用于胰島素抵抗患者，F(xiàn)GF21類似物（如Efruxifermin）則精準匹配糖尿病合并NASH人群；通過VCTE彈性成像實時監(jiān)測肝脂肪含量，用藥劑量可動態(tài)優(yōu)化。

在預(yù)防醫(yī)學維度，疾病管理正從“被動救治”轉(zhuǎn)向“主動防控”。早期篩查體系加速普及：FIB-4指數(shù)和VCTE檢測已納入中國社區(qū)體檢常規(guī)項目，成本僅為肝活檢的1/10；阿里健康研發(fā)的“肝立方”AI系統(tǒng)通過超聲影像自動識別脂肪肝，準確率達92%，正在基層醫(yī)療機構(gòu)大規(guī)模部署。代謝干預(yù)手段持續(xù)革新：GLP-1受體激動劑（如司美格魯肽）通過調(diào)節(jié)食欲和胰島素敏感性，顯著降低NASH發(fā)病風險，禮來公司Tirzepatide的III期試驗顯示肝脂肪減少22%，預(yù)計2026年提交適應(yīng)癥申請；可穿戴設(shè)備與數(shù)字化工具的結(jié)合使生活方式干預(yù)更精準，智能腰帶實時監(jiān)測腰圍、體脂率，配套APP提供個性化飲食運動方案，患者依從率提升至70%。這場醫(yī)療范式變革預(yù)示著：NASH防治的未來，將是從“千人一藥”到“一人一策”、從“疾病治療”到“風險管理”的全面升級。

5.3 產(chǎn)業(yè)重構(gòu)

“未來的贏家不是藥企，而是生態(tài)系統(tǒng)的構(gòu)建者。”NASH領(lǐng)域的競爭正從單點突破轉(zhuǎn)向全產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同，藥企、診斷公司、科技企業(yè)、支付方共同編織“預(yù)防-診斷-治療-支付”的創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)。這一轉(zhuǎn)型在Resmetirom的商業(yè)化路徑中清晰可見：Madrigal Pharmaceuticals主導(dǎo)藥物研發(fā)，Echosens提供FibroScan無創(chuàng)檢測設(shè)備實現(xiàn)患者分層，CVS Caremark通過商保覆蓋降低用藥門檻，Veeva Systems搭建數(shù)字化平臺追蹤患者依從性，形成從研發(fā)到長期管理的完整閉環(huán)。

中國市場正憑借政策驅(qū)動與模式創(chuàng)新加速入局。2023年《健康中國2030》明確將NASH納入重點防控疾病，推動基層篩查網(wǎng)絡(luò)建設(shè)與醫(yī)保準入談判，為產(chǎn)業(yè)落地創(chuàng)造條件。本土藥企歌禮制藥以差異化策略突圍，其THR-β激動劑TVB-3166定價僅為Resmetirom的40%，精準切入醫(yī)保支付體系覆蓋的廣泛人群。數(shù)字醫(yī)療巨頭平安好醫(yī)生則推出“NASH防控計劃”，整合AI超聲篩查、在線診療和藥品配送服務(wù)，依托1億用戶基數(shù)構(gòu)建疾病管理生態(tài)，重塑患者服務(wù)模式。

這場產(chǎn)業(yè)重構(gòu)的本質(zhì)是風險共擔與價值共享：診斷企業(yè)通過早期篩查鎖定高價值人群，科技公司以數(shù)字化工具提升治療依從性，支付方借助療效數(shù)據(jù)優(yōu)化成本結(jié)構(gòu)，藥企則通過生態(tài)協(xié)同突破傳統(tǒng)“研發(fā)-銷售”的線性模式。當單一產(chǎn)品競爭升級為體系化能力比拼，能夠整合多方資源、構(gòu)建數(shù)據(jù)閉環(huán)的參與者，才更可能在NASH這場“慢病攻堅戰(zhàn)”中主導(dǎo)市場格局。

結(jié)語

NASH的研發(fā)歷程，本質(zhì)上是一場人類對抗代謝性疾病認知的進化史。從奧貝膽酸的折戟沉沙到Resmetirom的破繭成蝶，每一次失敗與挫折，都在為未來的勝利默默鋪路。這一征程的戰(zhàn)場，早已不再局限于實驗室的試管與藥企的流水線，而是悄然延伸至每個人的日常生活之中。通過精準預(yù)防、早期干預(yù)和跨領(lǐng)域的生態(tài)協(xié)作，NASH或許將成為首個被“功能性治愈”的慢性肝病，為人類對抗代謝性疾病的斗爭開辟新的篇章。

對于醫(yī)學研究者而言，NASH的研發(fā)之路是一堂生動的敬畏課，它教會我們生命的復(fù)雜性不容小覷，科學的探索需要嚴謹與謙遜并行。對于藥企，這更是一場耐力的較量，唯有耐得住寂寞，深耕科學本質(zhì)，方能在未來市場中占據(jù)一席之地。而對于患者，盡管曙光已現(xiàn)，但革命尚未成功，NASH的防治仍是一場需要全社會共同努力的長期戰(zhàn)役。

在這場沒有終點的馬拉松中，每一步都凝聚著人類對健康的追求與對生命的尊重，每一次跨越都承載著科學的力量與希望的光芒。NASH的研發(fā)之路，不僅是一部醫(yī)學史，更是一部關(guān)于勇氣、堅持與智慧的人類奮斗史。

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