摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研發歷經 60 余年坎坷，終于在近年迎來突破，但全球防控仍面臨諸多挑戰。本文回顧 RSV 疫苗開發的關鍵歷程，解析增強型 RSV 疾病（ERD）風險、前融合 F 蛋白（preF）抗原穩定性等技術瓶頸，探討受控人類感染模型（CHIMs）在早期 efficacy 評估中的革命性作用。研究指出，CHIMs 通過標準化感染流程，可縮短研發周期、降低成本，并助力保護相關性指標（CoP）的建立。盡管現有疫苗已在部分地區上市，但低收入國家的可及性與疫苗應答差異仍是全球普及的關鍵障礙。未來需通過技術創新、政策協同與資源傾斜，推動 RSV 防控的公平性與有效性。

一、RSV 疫苗研發的曲折歷程：從失敗到突破1.1早期挫折：致命的增強型疾病反應

1966 年首次 RSV 疫苗臨床試驗因增強型 RSV 疾?。‥RD）釀成悲劇：接種福爾馬林滅活疫苗的嬰兒在自然感染后，住院率高達 80%（對照組僅5%），兩名嬰兒死亡。深入研究發現，滅活疫苗誘導的Th2 型免疫反應和F 蛋白構象改變是關鍵原因——錯誤的免疫應答不僅未能保護，反而加劇病毒復制與炎癥反應（圖 1）。此后數十年，RSV 疫苗研發陷入停滯，直至前融合 F 蛋白（preF）的發現才重啟希望。

1.2技術突破：鎖定 preF 蛋白與新型疫苗平臺

2013 年，穩定 preF 蛋白構象的技術突破成為轉折點。preF 蛋白相比傳統后融合構象（postF）能誘導更高水平的中和抗體，保護效力提升 3-5 倍。基于此，三款新一代疫苗相繼獲批：

• Arexvy? 與 Abrysvo?（重組蛋白疫苗）：靶向 preF 蛋白，在老年人群中保護效力達 82%-94%，顯著降低住院風險。

• mRESVIA?（mRNA 疫苗）：通過脂質納米顆粒遞送，激發持久體液與細胞免疫，2024 年獲批用于老年人。
  此外，長效單克隆抗體Beyfortus?為新生兒提供單劑全年保護，解決嬰兒主動免疫不足的難題。

盡管已有突破，RSV 疫苗研發仍面臨高失敗率：過去 15 年超 35 款候選疫苗進入臨床，僅 3 款獲批（成功率 7.5%）。典型案例包括 2016 年失敗的 RSV F 納米顆粒疫苗 —— 耗資超 1 億歐元、入組 1.1 萬例受試者，卻因 RSV 流行季溫和及人群預存免疫導致療效未達終點。這凸顯傳統 III 期臨床試驗依賴自然感染率和季節波動性的缺陷。

二、受控人類感染模型（CHIMs）：革新研發范式2.1CHIMs 的核心優勢：提速與降本

受控人類感染模型（CHIMs）通過標準化感染健康志愿者，在可控環境下評估疫苗安全性與效力：

• 快速驗證：僅需數十至數百例受試者，2-4 周內可評估感染保護率，較傳統 III 期縮短 2-4 年時間（圖 2a）。

• 成本優勢：以 GS-5806 抗病毒藥物為例，CHIMs 使失敗決策提前 3 年，節省成本超 8300 萬歐元（圖 2b）。

• 機制解析：通過密集采樣分析免疫應答，助力 ** 保護相關性指標（CoP）** 的發現，如中和抗體滴度與保護效力的量化關聯。

當前 RSV-CHIMs 使用孟菲斯 - 37b 株作為攻擊病毒，在健康成人中可誘導 77% 感染率，模擬輕度上呼吸道感染。盡管無法完全復制嬰幼兒重癥場景，但已成功驗證多款疫苗的早期效力，如 Abrysvo? 在 CHIMs 中使病毒載量降低 90%。然而，CHIMs 面臨毒株時效性（如 RSV-NICA 株凍存后感染力下降）和人群代表性難題 —— 健康成人應答與老年 / 嬰幼兒群體存在差異，需結合跨年齡組免疫橋接研究。

2.3倫理與監管協同

CHIMs 需嚴格遵循倫理準則，優先選擇低風險人群（如年輕健康成人），并通過實時病毒監控和緊急治療預案確保安全性。歐美監管機構（如 EMA、FDA）已將 CHIMs 數據納入疫苗審批考量，例如霍亂疫苗 Vaxchora? 僅憑 CHIMs 數據獲批，無需傳統大規?，F場試驗。對于 RSV，監管對話正推動 CHIMs 在早期效力篩選和劑量優化中的應用，以減少后期失敗風險。

2.4與傳統試驗的互補性

CHIMs 無法完全替代 III 期試驗，但可作為分層篩選工具：

• 早期淘汰：在 I/II 期通過 CHIMs 排除無潛力候選疫苗，避免進入昂貴的 III 期（如 GS-5806 案例，圖 2b）。

• 精準定位：在 III 期前通過 CHIMs 明確目標人群，例如針對 LMICs 人群測試疫苗在高病原體預暴露背景下的應答差異，優化劑量設計。

RSV 至今缺乏像流感血凝抑制抗體（HAI≥40）那樣的明確保護相關性指標（CoP）。例如，MEDI7510 疫苗雖誘導高滴度中和抗體，卻在 III 期失敗，凸顯抗體水平與實際保護的脫節。CHIMs 通過縱向免疫監測，有望識別多因子組合標志物（如中和抗體 + T 細胞應答），為監管審批提供更可靠依據。

3.2低收入國家（LMICs）的可及性鴻溝

• 供需失衡：RSV 導致的嬰兒死亡中 99% 發生在 LMICs，但歐美已上市疫苗價格高達數百美元 / 劑，遠超 LMICs 支付能力（如肯尼亞人均 GDP 僅 2200 美元/年）。

• 冷鏈與基建：單克隆抗體需冷鏈運輸，而非洲農村地區冷鏈覆蓋率不足 50%，導致疫苗損耗率達 40%（圖 3）。

  
  

• 免疫應答差異：LMICs 人群因營養不足、早期感染負荷高，疫苗誘導的抗體滴度可能低于高收入國家（HICs），需針對性開發佐劑強化型疫苗。

• 全球協作：通過 GAVI 等機制談判降價，目標將疫苗價格壓至 10 美元 / 劑以下，并引入預購承諾激勵生產。

• 本地化生產：在非洲建立 mRNA 疫苗生產樞紐，利用凍干技術擺脫冷鏈依賴，如 Moderna 計劃在肯尼亞設立生產線。

• 劑型創新：開發鼻用疫苗，避免注射依賴，提升依從性。臨床數據顯示，鼻用疫苗在兒童中誘導的黏膜 IgA 抗體較肌注高 2-3 倍。

• 多價疫苗：針對 RSV-A/B 亞型開發二價疫苗，覆蓋 95% 流行毒株，解決當前單價疫苗對 B 型株保護不足的問題（保護效力提升 18%）。

• 通用疫苗：靶向高度保守抗原表位（如 F 蛋白融合肽區），誘導跨毒株廣譜保護，減少病毒變異逃逸風險。

• 母嬰聯合方案：孕婦接種 mRNA 疫苗，同時為嬰兒提供單劑長效抗體，實現 “被動 + 主動免疫” 雙重保護，覆蓋出生至 2 歲關鍵期。

基于成本 - 效益模型（圖 4、5、6），優化研發路徑：

1. 優先 CHIMs 評估：在 I 期后立即開展 CHIMs，驗證保護效力（如病毒載量降低≥90% 作為 go/no-go 標準）。

2. 早期人群分層：在 CHIMs 中納入 LMICs 志愿者，分析遺傳 / 免疫背景對疫苗應答的影響，提前識別低應答亞群。

3. 實時數據整合：結合 CHIMs 與真實世界數據（RWD），動態調整 III 期試驗設計，如針對高風險地區增加樣本量。

• 優先 LMICs 臨床試驗：將 III 期試驗重心轉移至非洲、東南亞，例如在肯尼亞評估母體疫苗 + 嬰兒抗體聯合方案的真實世界保護效力，同時收集本土毒株數據以優化抗原設計。

• 社區驅動的接種模式：培訓社區健康工作者，采用 “上門接種 + 教育” 模式，如印尼通過宗教領袖背書使疫苗接受度從 38% 提升至 72%，解決信息不對稱問題。

• 數據共享與監測：建立全球 RSV 疫苗監測網絡，實時追蹤接種率、病毒變異和安全性數據，尤其關注 LMICs 的免疫原性衰減和突破性感染情況。

RSV 疫苗研發的 60 年歷程印證了 “失敗是成功之母”—— 從 ERD 災難中解析免疫機制，從 preF 蛋白結構突破到 CHIMs 技術革新，每一步突破都伴隨對病毒 - 宿主互作的深入理解。當前三款疫苗和兩款單克隆抗體的上市標志著 “有效預防” 的起點，但全球防控的終極目標 ——公平可及與零死亡—— 仍需跨越三大鴻溝：

1. 技術鴻溝：加速 CHIMs 標準化與 CoP 建立，縮短候選疫苗篩選周期；

2. 經濟鴻溝：通過全球協作機制降低疫苗價格，同步提升 LMICs 冷鏈與醫療基建；

3. 認知鴻溝：針對公眾與醫護人員開展分層教育，破除 “RSV = 普通感冒” 的誤區。

未來，唯有整合創新技術、政策協同與人文關懷，才能讓 RSV 疫苗成為全球公共衛生的 “均等化工具”，最終實現 “無論貧富，每個嬰兒和老人都能免受 RSV 威脅”的愿景。

識別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。