編者按：高血壓素有"沉默殺手"之稱，其危險性在于癥狀的隱匿性——患者往往在通過常規血壓檢測確診前毫無察覺。此外，這種悄無聲息的疾病會持續侵蝕心、腦、腎等重要器官，最終可能引發心梗、卒中、腎衰竭等致命后果。隨著RNA干擾技術和靶向遞送系統的突破性進展，采用GalNAc偶聯技術的siRNA療法在高血壓治療領域表現出了巨大的潛力。這類創新療法通過長效、精準調控致病基因表達，有望徹底改變當前高血壓患者需要“每日服藥”的傳統治療模式。藥明康德非常高興能夠協助全球合作伙伴加速此類療法的創新轉化，以期早日惠及廣大患者。本文將重點探討以GalNAc為代表的創新遞送技術在高血壓等慢性疾病治療領域的應用前景與發展趨勢。

高血壓是導致過早死亡的主要因素之一，這一健康隱患不分地域，正悄然奪走無數人的生命。根據世界衛生組織（WHO）2023年公布的數據，在全球30-79歲的成人中，患有高血壓的人數高達12.8億。但令人擔憂的是，僅有42%的患者獲得了規范的診療，而真正成功將血壓控制在推薦范圍內的患者人數僅占21%。

這一現狀不僅源于患者對疾病認知的不足——46%的患者甚至不知道自己患有高血壓，更與現有治療手段的局限性密切相關。傳統降壓藥物需每日服用，患者依從性低，且單藥治療與多藥聯用都存在一定的問題尚未解決。該疾病治療領域亟待突破性的療法來改善患者的用藥困境。盡管面臨著重重挑戰，在全球新藥開發人員的不懈努力下，基于創新分子機制的新一代高血壓療法正在取得一個又一個的階段性成果。

半年一針，新分子療法破解依從性較低的難題

2021年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司公布了其皮下注射的創新siRNA療法zilebesiran（原名ALN-AGT）的，為高血壓長效療法的開發提供了積極的概念驗證數據。在這項研究中，患者僅接受了1針zilebesiran就實現了12周的穩定降壓效果。

2024年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司進一步公布了zilebesiran的積極。在這項研究中，高血壓患者接受了zilebesiran聯用標準降壓藥，治療3個月時患者的24小時平均收縮壓（SBP）顯示出具有顯著臨床意義的降低，并且zilebesiran的加入進一步使患者的SBP最高降低了12.1 mmHg。此外，部分接受單次zilebesiran注射治療的患者在6個月后的隨訪時血壓仍然保持著持續的降低。研究人員表示，zilebesiran展現出的有效性和持久性有望改變高血壓的治療模式。

▲Zilebesiran與降壓藥聯用，使SBP額外降低（圖片來源：Alnylam官網）

為什么相比于傳統小分子降壓藥，siRNA療法的療效更持久呢？其中的原因之一是由于小分子藥物一般作用于疾病發生機制的下游環節（如抑制酶活性或阻斷受體），且半衰期較短，因此需要每日服藥。而siRNA療法能夠直接從源頭阻斷致病基因的mRNA翻譯，減少靶蛋白的合成，加上適當的化學修飾和遞送系統，其RNA干擾效應可持續數周至數月，因此能夠實現“一次給藥，長期有效”的治療效果。

以zilebesiran為例，它采用了GalNAc偶聯技術以精準地進入肝臟細胞，然后通過反義結合血管緊張素原（AGT）的mRNA，能夠長期、持續減少在血壓調節中具有重要作用的AGT蛋白的生成，最終實現“超長期”的降壓效果。Zilebesiran的數據展示了siRNA療法用于長效降壓的巨大潛力，同時也表明此類療法能夠與現有降壓藥物聯合使用產生協同增效的作用。對于那些依靠傳統降壓藥物難以有效控制血壓的患者而言，siRNA類降壓療法有望提供一種新的治療選擇，能夠更好地滿足此類患者的治療需求，改善血壓管理效果。

除zilebesiran外，還有數款用于治療高血壓的siRNA療法正在積極開發中，這些療法均靶向AGT。例如，圣因生物與信達生物合作開發的目前已進入1期臨床試驗階段；先衍生物的于2024年11月在中國獲批臨床試驗默示許可（IND）；華東醫藥與施能康合作開發的分別于今年2月和4月在美國和中國獲批IND；大睿生物自主研發的于今年4月在中國獲批IND。值得注意的是，這類創新療法雖然前景廣闊，但在實際研發過程中仍面臨諸多挑戰，其中，藥物遞送系統的優化就是關鍵技術瓶頸之一。

GalNAc——寡核苷酸療法的“精準導航系統”

在如siRNA這樣的寡核苷酸藥物的開發過程中，主要面臨兩大核心技術挑戰：穩定性不足和靶向遞送困難。一般來說，通過化學修飾就能顯著提高寡核苷酸藥物的穩定性，但僅靠化學修飾是很難做到藥物的精準遞送的。因此，遞送系統成為了寡核苷酸藥物研發中成功的關鍵。

當前，寡核苷酸藥物的遞送系統主要聚焦于兩大技術路線：脂質納米顆粒（LNP）遞送系統和GalNAc偶聯技術。其中，GalNAc偶聯技術因其卓越的肝臟靶向性、高效的細胞攝取率和良好的安全性特征，已成為肝臟靶向寡核苷酸療法開發的首選遞送策略。由于高血壓治療重要靶點AGT的主要合成部位為肝臟，GalNAc偶聯技術的優勢在高血壓寡核苷酸療法開發領域表現得尤為突出，本文提到的siRNA療法中有多款均使用了這一技術。

如果要解釋GalNAc-siRNA偶聯物的精準遞送機制，我們可以這樣形象理解：GalNAc就像一把特制的"導航鑰匙"，能夠精準識別肝細胞表面密集分布的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）“鎖孔”（每個肝細胞的細胞膜表面約分布著50萬個）。GalNAc會帶領與之相連的siRNA準確找到肝細胞并與之結合，隨后，整個GalNAc-siRNA會被細胞“吞入”內部。進入細胞后，GalNAc“鑰匙”與受體“鎖孔”分離，受體重返細胞表面繼續工作，而siRNA則被釋放出來發揮治療作用。據統計，在美國FDA迄今批準的7款siRNA療法中，有6款都使用了GalNAc偶聯技術。

除了siRNA藥物外，GalNAc偶聯技術同樣可以協助遞送反義寡核苷酸（ASO）分子。就是這樣一款偶聯療法，該療法目前正處于2期臨床研究階段，用于治療高血壓。該療法同樣靶向編碼AGT的mRNA，通過降低肝臟AGT的生產來降低患者的血壓，設計的給藥頻率為一個月一次。此前公布的臨床試驗結果顯示，tonlamarsen可顯著降低血漿中的AGT水平，并且與安慰劑相比，血壓降低超過10 mmHg的患者比例更高。

產業協同加速創新療法惠及患者

Zilebesiran等創新療法在臨床試驗中的初步成功，展現了GalNAc偶聯技術的臨床應用價值。然而，要將這一技術真正轉化為可規模化的治療方案，也需要全方位技術整合的研發生產體系作為支撐。一家生物技術公司在開發治療心血管疾病的GalNAc偶聯siRNA候選藥物時就曾遇到難題，將項目推進至臨床試驗申請舉步維艱：所需的GalNAc分子尚無成熟來源，產率和粗純度低下也難以滿足治療需要。他們找到了WuXi TIDES，尋求解決方案。

首先要解決的便是GalNAc的來源。在服務全球合作伙伴的過程中，WuXi TIDES團隊已經生產過涵蓋不同類型、總數超過100款的GalNAc化合物。針對合作伙伴對GalNAc分子的特殊需求，WuXi TIDES團隊也迅速自建合成路線，在工藝上運用了先進的流動化學技術，并優化了溶劑體系，重結晶收率高達94.8%，在4個月內成功制備出4.5公斤高純度定制化GalNAc分子，確保了穩定、可持續的供應，大幅縮短了項目周期。

在偶聯環節，WuXi TIDES團隊基于寡核苷酸的多種偶聯類型、偶聯化學和修飾策略的積累，選擇采用具有高度選擇性的“點擊化學”策略，大幅減少副產物的產生，簡化合成和純化過程，加快推進開發，且最終收率從13%提升至62%，粗品純度從18%提高到75%，確保了適合臨床試驗的高純度和穩定性。

與此同時，基于一體化CMC服務能力，WuXi TIDES團隊平行啟動分析、配方開發等工作，最終兩款siRNA候選藥物在14個月內完成IND申報準備，加速推進至臨床階段。

未來，隨著更多寡核苷酸藥物正進入臨床，像這樣的產業協同將成為研發步伐加快的重要推動力。

邁向全新時代

縱觀醫藥研發史，創新技術的每一次突破都在重新定義疾病管理的邊界——從1978年兩位科學家利用ASO抑制病毒復制的首次探索，到1998年首款ASO藥物的獲批；從1998年RNA干擾現象的發現，到2018年首個siRNA藥物的問世。

圖片來源：123RF

如今，我們正站在新的起點，科學家們并不滿足于攻克肝臟的精準遞送難題，正將目光投向更廣闊的領域。通過將化合物、多肽或抗體片段與寡核苷酸偶聯，肝外遞送系統正逐步突破血腦屏障、肌肉、脂肪等組織的遞送瓶頸，為神經退行性疾病、遺傳性肌肉病、心血管疾病等提供全新治療可能。

而隨著遞送技術的持續革新，醫藥公司也有能力加速布局，讓寡核苷酸藥物開發的疆土跨越“罕見病”和“常見病”，為全球更多患者開辟更精準、長效的治療路徑。或許在不久的將來，我們就能看到“半年一針”甚至“一年一針”的寡核苷酸療法為高血壓等慢性疾病的管理模式帶來變革。

審視行業未來，我們始終堅信：技術平臺的持續創新，終將惠及億萬患者。讓我們共同期待這一天盡快到來！

參 考資料：

[1] 高血壓. Retrieved April 22, 2025, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hypertension

[2] Safety, Pharmacodynamics, and Blood Pressure Effects of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Angiotensinogen, in a Randomized Single Ascending Dose Study of Hypertensive Adults. Retrieved April 11, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/04/Safety-Pharmacodynamics-and-Blood-Pressure-Effects-of-ALN-AGT-an-RNA-Interference-Therapeutic-Targeting-Angiotensinogen-in-a-Randomized-Single-Ascending-Dose-Study-of-Hypertensive-Adults.pdf

[3] Aaron D. Springer, et al., GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics, Nucleic Acid Therapeutics, 2018

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