近日，《Med》雜志上發布了一篇名為《與抗逆轉錄病毒治療中斷后持續 HIV緩解相關的遺傳指紋：ANRS VISCONTI/PRIMO 研究》的文章。

這項研究指出，某些 HIV 感染者能夠在停藥后控制病毒長達25年之久，可能是因為他們體內擁有一套“天生抗病毒”的免疫密碼。

研究聚焦的這類人群攜帶 HLA-B?35 基因，雖然它過去被認為不利于控毒，但當它與特定的免疫基因組合出現時，反而能激活自然殺傷細胞（NK cells）的強大抗病毒功能。

尤其是在這些基因共同“教育”下，NK cells 能更敏銳、持久地識別和清除 HIV，從而幫助機體在沒有藥物的情況下維持病毒低位甚至靜默。

研究表明，停藥后控制不是靠某一個“神基因”，而是多種免疫因素共同作用的結果，為未來 HIV 功能性治愈提供了新方向。

停藥后控制

抗逆轉錄病毒治療（ART）顯著延長了 HIV 感染者的壽命，但仍無法清除潛伏病毒，因此一旦停藥，多數人會經歷病毒反彈。

終身服藥帶來經濟、心理和生理負擔，因此研究者一直在探索一種更理想的結果：即使停藥，體內病毒仍保持低水平，這種現象被稱為“停藥后控制”（post-treatment control）。

“停藥后控制者”（PTCs）是實現這一現象的少數人群，他們最初在法國 VISCONTI 隊列中被系統性發現：若在感染早期啟動 ART，更有可能在停藥后實現持久控制。但值得注意的是，并非所有早期治療者都能成為 PTCs，這提示個體的免疫特征可能在其中發揮了重要作用。

以往的研究多聚焦于“自然控制者”（HICs）攜帶的“保護性”HLA 基因，如 HLA-B?57 和 B?27，但在 PTCs 中這些基因并不常見。

相反，一種被視為“劣勢”的基因——HLA-B?35 卻頻繁出現，引發研究者關注。更進一步的研究則把目光轉向了先天免疫系統，尤其是自然殺傷細胞（NK cells），以及其與 HLA 和 KIR 基因之間的復雜交互。

多個免疫環節協同

一項“壞基因”的意外發現

在法國的 VISCONTI 隊列中，研究者發現超過三分之一的停藥后控制者（PTC）攜帶 HLA-B?35 基因。這個基因通常被認為是負面預后基因，因此其存在讓人意外。

更令人驚訝的是，HLA-B?35:03 亞型在 PTC 中的比例比一般法國人群高出 3.8 倍，且在自然控制者（HICs）中幾乎沒有發現。

這一發現暗示，HLA-B?35 并未妨礙這些人在停藥后的控毒能力，反而可能在這一過程中發揮了積極作用。

進一步的研究表明，攜帶 HLA-B?35 的 PTC，其 CD4+ T 細胞數量和病毒載量等臨床指標與其他攜帶不同 HLA 基因的控制者沒有顯著差異。相反，經典的“保護性”基因 HLA-B?57 和 HLA-B?27 在這些 PTC 中的分布頻率反而較低。

這些結果明確區分了治療后控制（PTC）和自然控制（HIC）在免疫機制上的不同，也挑戰了“只有攜帶保護性基因才能控制病毒”的傳統觀念。

“早診早治效應”只是部分解釋

研究進一步追蹤了法國 PRIMO 隊列中的數據，探討確診時間與治療時機之間的關系。

研究發現，HLA-B?35 攜帶者在 2002 年之前確診的患者通常病毒載量較高、CD4 下降較快，因此較早開始抗逆轉錄病毒治療（ART）。

這種“早診早治”的現象被認為對免疫系統的恢復至關重要，是實現停藥后控制的關鍵因素之一。

然而，研究還發現，即便是在相同治療時機下，HLA-B?35 攜帶者的控毒效果更為突出。在 PRIMO 隊列中，150 名在急性感染期接受 ART 并在數年后停藥的患者中，HLA-B?35 攜帶者更有可能保持病毒不可檢測狀態，且部分患者控制時間超過一年。

這表明，HLA-B?35 的作用并不僅僅依賴于治療時機，可能自身就具備某種免疫調節的優勢。

關鍵遺傳組合 Bw4TTC2的發現

盡管 HLA-B?35 本身不含 KIR3DL1 可識別的 Bw4 表位，研究發現大多數 PTC 同時攜帶其他帶有 Bw4 表位的 HLA-B 等位基因。

例如，在 VISCONTI 隊列中，78% 的 PTC 攜帶至少一個帶 Bw4 表位的 HLA-B 等位基因，而這一比例在 PRIMO 隊列中為 42.5%。此外，攜帶 HLA-C?06 等 C2 表位的 HLA-C 基因也在這些個體中更為常見，這些基因同樣有助于 NK 細胞的活化。

通過分析，研究者發現了一個由四個關鍵遺傳因素組成的組合，命名為 Bw4TTC2，包括：HLA-B?35、另一個帶 Bw4 表位的 HLA-B 基因、攜帶 HLA-C2 表位的 HLA-C 基因，以及影響 NK 細胞教育路徑的 HLA-B ?21T 等位基因。這個組合在 VISCONTI 隊列中的頻率為 33.3%，顯著高于 PRIMO 隊列的 7.9%。

多變量分析進一步表明，只有同時具備 HLA-B?35 和 Bw4TTC2 組合，才能顯著提高停藥后控制 HIV 的可能性，任何單一因素均無法達到同樣效果。

NK細胞結構與功能的顯著差異

在 NK 細胞的基因型方面，VISCONTI 隊列的研究顯示，抑制型 KIR 基因配置（如 AA1）在 PTC 中幾乎完全缺失，而激活型 KIR 配置（如 Bx）顯著富集。

尤其是 Bx32 亞型，全球僅有 0.25% 的人群攜帶，但在 PTC 中的出現率高達 15.8%，這一結果具有顯著統計學意義。

與 HLA 配體的精確匹配（例如 KIR3DL1 與 Bw4 的高親和性結合）有助于 NK 細胞的教育和激活，從而提升其免疫反應能力。

在 NK 細胞的亞群組成方面，盡管 PTC 中 NK 細胞的總數量與對照組相似，但其亞群的分布有所不同。

特別是，Cluster 1 亞群在 PTC 中顯著富集，這一亞群具有 CD16?、CD56^dim、KIR3DL1/S1 高表達以及 CD57 標記，表明其具有更強的病毒殺傷能力。

在檢測的 64 種 NK 表型中，4 種特定表型（如 b10、b26、b30、a17）在 PTC 中也顯著富集，表現出“記憶性”和“預激活”特征。

結果分析

這項研究揭示，在 HIV 停藥后仍能控制病毒的個體（PTCs）中，先天免疫系統——尤其是自然殺傷細胞（NK cells）及其遺傳背景——可能起到了關鍵作用。這一發現有助于解釋為何即使接受同樣的早期治療，不同人仍有不同結局。

最引人關注的是 HLA-B?35 的“逆襲”。在未經治療者中，它被視為不利因素；但在 PTCs 中，它往往與一系列激活型 NK 相關基因（如 Bw4、C2、KIR Bx）共同出現，反而構建出一個有利于控毒的免疫環境。這種“免疫組合拳”可能是實現治療后控制的關鍵。

PTCs 的 NK 細胞還具備以下優勢：

• 激活型 KIR 受體比例高，反應靈敏；

• ?21T/T 的 HLA-B 基因減少了干擾信號，有助于 NK 被充分“教育”；

• 某些 NK 細胞亞群具備“記憶型”特征，對 HIV 能迅速識別和反應；

• 抑制過度免疫激活的基因（如 HLA-A?24 和 C?06）也適當存在，可能幫助維持病毒的靜默狀態，減少反彈風險。

這表明，治療后控制并非依賴某一個“萬能基因”，而是多個免疫環節的協同結果。尤其是在未來探索 HIV 功能性治愈的路徑中，NK 細胞可能將成為新的研究和干預重點。

注釋：

PTC 指“停藥后控制者”（Post-Treatment Controller），是指那些在停止抗逆轉錄病毒治療后，仍能維持低病毒載量的 HIV 感染者。

HIC 是“自然控制者”（HIV-Infected Controller），他們從未接受治療，但自身能自然抑制 HIV 復制。

VISCONTI 隊列是“治療中斷后病毒－免疫學持續控制研究”（Viro-Immunologic Sustained CONtrol after Treatment Interruption），用于研究停藥后仍能控制病毒的 HIV 感染者。

PRIMO 隊列是“原發感染 HIV 隊列”（Primary HIV Infection Cohort），包含大量急性感染個體，用于研究早期免疫機制。

HLA 是“人類白細胞抗原”（Human Leukocyte Antigen），是免疫系統識別自我與非我的關鍵基因系統。

KIR 是“殺傷細胞免疫球蛋白樣受體”（Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor），存在于自然殺傷細胞上，決定其活性與免疫反應強度。

NK 細胞是“自然殺傷細胞”（Natural Killer cell），能主動殺死被病毒感染或癌變的細胞，是先天免疫系統的重要成員。

CD4 是“T 細胞表面的一種分化抗原”（Cluster of Differentiation 4），是 HIV 主要感染目標，也是衡量免疫功能的重要指標。

ART 是“抗逆轉錄病毒治療”（Antiretroviral Therapy），通過多種藥物聯合抑制 HIV 復制，從而保護免疫系統。

VL 是“病毒載量”（Viral Load），表示血液中 HIV RNA 的含量，是衡量病毒復制活躍程度的關鍵指標。

文章標題：A genetic fingerprint associated with durable HIV remission after interruption of antiretroviral treatment: ANRS VISCONTI/PRIMO

作者：Asma Essat1,Ana?s Chapel, Kahina Amokrane,et al.

DOI：10.1016/j.medj.2025.100670

編譯：松鼠哥