膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤之一，具有極強的侵襲性和致死性，復發(fā)率高達90%以上，患者中位生存期均不到2年。GBM患者預后不良主要由極高的腫瘤細胞異質(zhì)性和微環(huán)境的免疫抑制性造成。膠質(zhì)瘤干細胞（GSC）是GBM中具有自我更新、驅(qū)使腫瘤進展、參與免疫逃逸功能的一類細胞。GSC復雜的免疫微環(huán)境是導致GBM預后不良的最主要因素之一。炎癥反應是機體感染、損傷或腫瘤發(fā)生時，組織為對抗危險信號而發(fā)起宿主免疫反應，通過隔離損傷部位，嘗試恢復機體平衡，涉及傷口愈合、抵御病原體等體內(nèi)平衡再生過程。在腫瘤微環(huán)境中免疫細胞通過釋放炎癥因子促進炎癥反應，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但是，GBM抗腫瘤免疫治療極易耐受，除了傳統(tǒng)認知中促炎具有抗腫瘤作用外，GSC是否具有反向重塑免疫微環(huán)境功能，并最終導致免疫逃逸？

2025年5月21日，南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院汪秀星教授，匹茲堡大學醫(yī)學中心Jeremy N. Rich教授，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科張軍霞教授，南京醫(yī)科大學張茜和南京中醫(yī)藥大學劉健教授在

Developmental Cell

Stress-induced pro-inflammatory glioblastoma stem cells secrete TNFAIP6 to enhance tumor growth and induce suppressive macrophages

在該研究中，研究者通過臨床樣本的空間轉(zhuǎn)錄組、單細胞測序數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了GBM中促炎信號與GSC信號在臨床組織空間定位上高度重合，并且GBM中促炎信號主要來源于促炎巨噬細胞（pTAM）。作者進一步通過體內(nèi)外實驗，結(jié)果提示，促炎巨噬細胞（pTAM）通過分泌TNF-α介導GSC中TNFAIP6表達上調(diào)，從而促GBM惡性進展。在探究GSC中TNFAIP6促GBM惡性進展的機制時，作者發(fā)現(xiàn)GSC分泌的TNFAIP6能夠結(jié)合并穩(wěn)定EGF，維持EGFR-PI3K-AKT信號的持續(xù)活化，以自分泌的形式維持GSC自我更新。同時，作者還發(fā)現(xiàn)GSC在促炎壓力下表達的TNFAIP6，通過旁分泌的形式誘導pTAM向免疫抑制巨噬細胞（sTAM）表型轉(zhuǎn)變。基于上述發(fā)現(xiàn)，針對TNFAIP6與EGF結(jié)合的分子位點，作者通過小分子虛擬藥物篩選得候選藥物colistin，并通過體內(nèi)實驗驗證了靶向TNFAIP6與EGF結(jié)合能夠有效協(xié)同EGFR抑制劑治療GBM的療效。

總的來說，本研究發(fā)現(xiàn)，GSC通過自我更新高表達分泌蛋白TNFAIP6來適應免疫微環(huán)境中pTAM炎性壓力，并誘導其向抑炎表型轉(zhuǎn)變，最終介導免疫逃逸并導致腫瘤惡性進展，為目前抗腫瘤免疫治療耐受問題提供新的解析視角和潛在靶點。

本研究論文的通訊作者為南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院汪秀星教授，匹茲堡大學醫(yī)學中心Jeremy N. Rich教授，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科張軍霞教授，南京醫(yī)科大學張茜和南京中醫(yī)藥大學劉健教授。南京醫(yī)科大學無錫醫(yī)學中心博士后顧丹靈，南京醫(yī)科大學研究生胡朗、單丹陽、高健成，克利夫蘭醫(yī)學中心Kailin Yang博士，鹽城市第一人民醫(yī)院副研究員袁瑋為本文的共同第一作者。

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00287-4

南京醫(yī)科大學汪秀星課題組長期致力于膠質(zhì)瘤干細胞自我更新機制及干預策略研究，并發(fā)現(xiàn)針對不同膠質(zhì)瘤微環(huán)境的治療新靶標。成果以通訊作者在Cancer Cell (2025)、Science Translational Medicine (2024a，2024b)、Developmental Cell (2025)、Nature Communications (2025)、Cancer Discovery (2021)上發(fā)表論文。獲國家級海外高層次青年人才等項目支持。因團隊發(fā)展需要，現(xiàn)誠聘生命科學和醫(yī)學領域博士后，要求應聘者年齡在35周歲以下，有在腫瘤微環(huán)境、大數(shù)據(jù)分析等領域研究經(jīng)驗者優(yōu)先。薪酬及福利待遇按南京醫(yī)科大學有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，支持申報國家和地方各類資助項目。

制版人： 十一

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