編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥，是全球范圍內嚴重威脅人類健康的重大疾病，每年約有1000 萬人因它失去生命。傳統的癌癥治療方法，像手術、放療、化療和激素治療，雖然能在一定程度上緩解癥狀，但往往伴隨著腫瘤復發和嚴重副作用等問題。隨著精準醫學和生物信息學技術的發展，免疫治療為癌癥治療開辟了新方向，癌癥mRNA疫苗便是其中備受矚目的新星。

2025 年 4 月28 日，四川大學華西醫院生物治療全國重點實驗室仝愛平教授團隊（仝愛平教授實驗室李航碩士研究生為第一作者）在Cancer Letters 期刊發表了題為：CancermRNAvaccines:clinicalapplicationprogressand challenges的綜述論文。

該綜述系統總結了癌癥 mRNA 疫苗的臨床進展與挑戰：通過優化 mRNA 結構（如5'帽、Poly(A)尾修飾）和遞送載體（如脂質納米顆粒），疫苗可精準激活抗腫瘤免疫；臨床試驗顯示其在黑色素瘤、頭頸癌等實體瘤中顯著降低復發率并誘導長期免疫記憶。然而，腫瘤異質性、抗原篩選復雜性及疫苗穩定性仍是主要障礙。未來需結合 AI 個性化設計、聯合免疫檢查點抑制劑等策略，推動mRNA 疫苗成為癌癥治療新范式。

一、mRNA疫苗的臨床前優化及發展

癌癥 mRNA 疫苗的優勢十分顯著。與其他類型的疫苗相比，它的合成技術更為成熟，能編碼全長腫瘤抗原。這意味著它可以讓抗原呈遞細胞（APCs）呈現多種特異性表位，增強T 細胞反應效率，進而強化體內的免疫反應。而且，mRNA 疫苗不會像 DNA 疫苗那樣存在整合到宿主基因組導致突變的風險。

早在 1990 年，科學家就發現體外轉錄的 mRNA 經肌肉注射后能在小鼠體內表達。1995 年，基于小鼠模型的首個 mRNA 癌癥疫苗誕生，編碼癌胚抗原，這一成果讓人們看到了 mRNA 疫苗在癌癥治療方面的巨大潛力。

癌癥 mRNA 疫苗的發展歷程

為了讓 mRNA 疫苗更好地發揮作用，科研人員對其進行了多方面的優化。從 mRNA 本身的結構來看，優化 5' 帽結構和3' Poly (A) 尾可以增強其穩定性。比如，采用痘苗病毒加帽酶（VCE）的加帽系統以及第三代共轉錄加帽類似物CleanCap?，能有效提高加帽效率，提升 mRNA 穩定性。選擇合適長度的Poly (A)尾也很關鍵，不同細胞類型對其長度的要求不同。

mRNA 疫苗要發揮作用，還需要高效的遞送載體和合適的輸注方式。目前，遞送載體主要有病毒載體、病毒樣顆粒（VLP）載體和非病毒載體等。病毒載體雖然高效，但存在免疫原性高、安全隱患以及生產成本高的問題。VLP 載體相對安全，但生產復雜、成本較高。非病毒載體中的脂質納米顆粒（LNP）應用最為廣泛，它能保護 mRNA、延長其體內循環時間，但存在肝毒性、組織分布受限等挑戰。除了 LNP，還有魚精蛋白、陽離子聚合物等非病毒載體，以及樹突狀細胞（DCs）、外泌體等細胞來源的載體，它們各有優劣。

不同遞送載體的優缺點

在輸注方式上，有肌肉注射、皮下注射、皮內注射、靜脈注射、霧化吸入、瘤內注射、口服給藥和微針注射等多種選擇。不同的輸注方式適用于不同的癌癥類型和治療需求。例如，皮下和皮內注射可誘導強烈的全身反應，瘤內注射直接作用于癌細胞，霧化吸入主要針對肺部相關疾病，口服給藥方便患者接受，微針注射則是一種微創且能快速誘導免疫反應的方式。

mRNA 疫苗常用的遞送載體和輸注策略

二、不同類型癌癥mRNA疫苗的作用機制

mRNA 癌癥疫苗的作用機制十分精妙。當體外合成的 mRNA 進入人體后，會激活先天免疫反應。模式識別受體（PRRs）識別 mRNA 及其遞送載體為外源物質，激活 APCs 上的 TLRs，促使 APCs 產生促炎細胞因子和共刺激分子，增強免疫反應。編碼腫瘤抗原的 mRNA 進入 APCs 后，翻譯為抗原蛋白，這些蛋白被加工成肽表位，與主要組織相容性復合體I（MHC - I）結合，激活 CD8 T 細胞，使其分化為細胞毒性 T 淋巴細胞，直接殺傷腫瘤細胞。同時，分泌的抗原還可能進入 MHC - II 呈遞途徑，激活 CD4 T 細胞，促進 B 細胞產生腫瘤特異性抗體，進一步增強免疫反應。編碼免疫刺激劑的mRNA 則能產生細胞因子、共刺激配體等，激活免疫細胞的殺傷機制（圖2）。

癌癥 mRNA 疫苗的作用機制

三、癌癥mRNA疫苗的臨床進展

目前，mRNA 癌癥疫苗的臨床試驗正在廣泛開展，針對多種癌癥類型進行研究（圖3）。編碼免疫刺激劑的 mRNA 疫苗能激活 T 細胞免疫反應，調節腫瘤微環境的免疫抑制狀態。如 TriMix 佐劑疫苗，與編碼腫瘤相關抗原的 mRNA 或CTLA - 4阻斷單克隆抗體聯合使用，可增強腫瘤特異性T 細胞反應，提高黑色素瘤患者的生存率。Moderna 研發的 mRNA - 2416 和 mRNA - 2752 等疫苗，也在臨床試驗中展現出了一定的免疫刺激效果。

編碼腫瘤相關抗原（TAA）的 mRNA 疫苗同樣在臨床試驗中取得了成果。BioNTech 開發的 BNT 系列疫苗，在治療黑色素瘤等疾病時，單藥或與 PD - 1 抑制劑聯合使用，能使部分患者病情緩解和穩定。不過，TAA 存在免疫耐受性高、易突變等問題，限制了疫苗的療效。

而編碼腫瘤特異性抗原（TSA）的 mRNA 疫苗，尤其是個性化新抗原 mRNA 疫苗，為癌癥治療帶來了新的曙光。像 Moderna 的mRNA - 4157，能編碼多達 34 種患者特異性新抗原，顯著降低了黑色素瘤患者的復發或死亡風險，目前正在多項臨床試驗中進行評估。BioNTech 的 Autogene cevumeran 也基于患者特異性新抗原，在多種實體瘤的治療中展現出了潛力。

為了進一步提高癌癥治療效果，聯合治療策略應運而生。手術、化療、放療可以減少腫瘤細胞數量，與 mRNA 疫苗聯合使用，能促進腫瘤抗原釋放，增強免疫治療效果。免疫檢查點抑制劑，如 PD - 1/PD - L1 和 CTLA - 4 抑制劑，與 mRNA 疫苗聯合，可刺激抗腫瘤反應，延長患者生存期。免疫佐劑能增強疫苗的免疫原性，合理選擇佐劑類型和組合至關重要。此外，CAR - T 細胞療法與 mRNA疫苗聯合的研究也在進行中，有望實現協同增效。

癌癥 mRNA 疫苗的臨床試驗進展

四、癌癥mRNA疫苗的臨床挑戰及未來方向

盡管 mRNA 癌癥疫苗前景光明，但在臨床應用中仍面臨諸多挑戰。在臨床前研究中，合適的動物模型至關重要，但常用的小鼠模型由于人類免疫系統的復雜性存在局限性，人源化小鼠模型也存在成熟人類先天細胞譜系發育不完全和 HLA表達受限等問題。目前，患者來源的腫瘤異種移植（PDX）模型和 3D 類器官模型被認為是更有前景的臨床前模型。

腫瘤的異質性會導致耐藥性和免疫逃逸。腫瘤細胞的基因突變和表觀遺傳變化，會使抗原發生突變，降低疫苗療效。同時，腫瘤細胞會招募免疫抑制細胞，表達免疫抑制分子，逃避免疫系統的攻擊。確定最佳藥物劑量和使用范圍也是一個難題，劑量過低可能無效，過高則可能引發副作用。而且，個性化新抗原癌癥疫苗的生產時間較長，這對晚期患者來說是一個巨大的挑戰。

癌癥 mRNA 疫苗面臨的臨床挑戰

展望未來，mRNA 癌癥疫苗有著廣闊的發展前景。隨著基因治療和免疫治療技術的不斷進步，會有更多創新型 mRNA 疫苗出現，編碼 CARs、TCRs 等物質，拓展其治療領域。circRNA 疫苗也展現出了獨特的優勢，能持續產生抗原，觸發更高比例的中和抗體。人工智能技術在個性化癌癥疫苗開發中的應用越來越深入，可加速新抗原的篩選和疫苗的研發。同時，優化疫苗的制備和保存方法也至關重要，凍干技術等的應用可提高mRNA 疫苗的穩定性，但仍需進一步改進。

未來，mRNA 癌癥疫苗的研究應聚焦于篩選個性化抗原、開發多種免疫佐劑、結合實時監測和自適應臨床試驗設計，以及探索與腸道菌群調節的聯合效果。相信在科研人員的不懈努力下，mRNA 癌癥疫苗將不斷完善，為癌癥患者帶來更多的生存希望，成為癌癥治療領域的有力武器。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217752