眾所周知，在諾和諾德與禮來的發(fā)力之下，GLP-1類藥物市場規(guī)模快速擴(kuò)張，預(yù)計(jì)2025年全球GLP-1類藥物市場規(guī)模將增至282億美元，2030年增至407億美元。

但實(shí)際上，盡管GLP-1類藥物（如司美格魯肽、替爾泊肽）憑借顯著的減重效果占據(jù)市場主導(dǎo)地位，但其痛點(diǎn)也日益凸顯——在治療過程中會(huì)喪失肌肉質(zhì)量，尤其是老年人。因此減脂不減肌，這一減肥市場上的需求痛點(diǎn)也是新一代減肥藥所關(guān)注的重點(diǎn)。

在此背景下，激活素II型受體（ActRII）憑借其“減脂增肌”的雙重潛力，正悄然成為下一代減脂增肌賽道的新焦點(diǎn)。

01

減重靶點(diǎn)的下一個(gè)爆款，禮來、AZ重金押注

從機(jī)制上看，ActRII作為轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體家族的成員，主要存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中。

在脂肪細(xì)胞中，激活素通過ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲(chǔ)，阻斷該信號(hào)通路可促進(jìn)脂肪代謝。在肌肉細(xì)胞中，ActRⅡ受體傳導(dǎo)的信號(hào)通路能夠抑制肌肉生長并導(dǎo)致其萎縮，阻斷骨骼肌中的激活素信號(hào)可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。

ActRII signaling pathway

圖源：資料[1]

目前從全球來看，ActRII靶點(diǎn)的競爭格局十分良好，其中已有兩款藥物上市，分別為BMS/默沙東用于治療地中海貧血的ActRIIB-Fc融合蛋白藥物L(fēng)uspatercept，以及默沙東開發(fā)的用于治療肺動(dòng)脈高壓ActRIIA-Fc融合蛋白藥物Sotatercept。

可以見得，在血液病以及肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)癥上，ActRII靶點(diǎn)的成藥性已被成功驗(yàn)證。而在持續(xù)拓寬的適應(yīng)癥范圍中，減脂增肌是其中最有前景的一個(gè)方向，目前在研的ActRII管線項(xiàng)目，也均開始向著該方向開始轉(zhuǎn)變。

其中最知名的管線之一則是禮來全球首款進(jìn)入臨床研究的ActRII單抗bimagrumab。

該管線最早由諾華研發(fā)，起初開發(fā)用于治療包涵體肌炎(SIBM)，然而在2016年宣布該適應(yīng)癥3期臨床失敗，隨后授權(quán)給Versanis Bio公司。隨著Versanis開展其用于體重管理適應(yīng)癥并于2023年推進(jìn)到臨床后，bimagrumab只減脂肪、不減肌肉的潛力被逐漸開發(fā)出來。

2023年7月，禮來以19.25億美金收購了Versanis公司，將其bimagrumab成功納入囊中。

Bimagrumab作用機(jī)制

圖源:Versanis官網(wǎng)

據(jù)Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Bimagrumab相比安慰劑表現(xiàn)出優(yōu)異的減重控糖且肌肉量穩(wěn)定的結(jié)果（第48 周時(shí)全身脂肪量，治療組和對(duì)照組分別為-20.5%和-0.5%；瘦體重3.6%vs-0.8%；Hb1Ac水平-0.76%vs0.04%；體重-6.5%vs-0.8%）。此外，患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。

另外值得注意的是，2025年6月，ADA大會(huì)將進(jìn)一步公布Bima聯(lián)合司美的2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)包含9個(gè)組別，主要評(píng)估48周內(nèi)的體重變化及安全性，次要終點(diǎn)包括體成分、身體功能改善及停藥后的體重反彈情況。若數(shù)據(jù)積極，Bima或能解決GLP-1藥物停藥反彈的商業(yè)化痛點(diǎn)。

此外，AZ也在2024年5月與SixPeaks達(dá)成了一項(xiàng)戰(zhàn)略合作。據(jù)合作協(xié)議，阿斯利康參與A輪融資，并承諾提供包括預(yù)付款和短期付款在內(nèi)的最高8000萬美元資金。作為交換，阿斯利康獲得在公司為其主導(dǎo)抗體提交IND申請(qǐng)時(shí)以預(yù)定價(jià)格收購SixPeaks的選擇權(quán)。其中就包括一款靶向ActRIIA/B的抗體。

在小鼠模型中進(jìn)行的臨床前研究表明，SixPeaks的主打在研療法無論是單獨(dú)使用，還是與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，在保存肌肉質(zhì)量方面可能具有“best-in-class”的潛力。

另外值得注意的是，2024年6月柏思薈bioSeedin還作為獨(dú)家服務(wù)顧問，幫助Supercede獲得復(fù)旦大學(xué)和華東師范大學(xué)共同研發(fā)的處于臨床前的新型口服小分子ActRII抑制劑全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

縱觀上述交易，可以見得ActRII抑制劑能夠減脂增肌的機(jī)制，被認(rèn)為是下一代減肥藥物的“種子選手”。

02

來凱緊追

將視角拉回國內(nèi)，在ActRII靶點(diǎn)的研發(fā)上，來凱醫(yī)藥則是在ActRII靶點(diǎn)上布局最為廣泛的藥企。

其中LAE102是來凱醫(yī)藥自主研發(fā)的一款針對(duì)ActRIIA的選擇性單克隆抗體，相較Bimagrumab有望提升安全性，公司計(jì)劃將其開發(fā)用于治療肥胖和代謝疾病、肺動(dòng)脈高壓等。

在臨床前研究中，LAE102已顯示出增加骨骼肌并減少白色脂肪的效果，是一種潛在的、用于肥胖和其他代謝性疾病適應(yīng)癥開發(fā)的候選藥物。在肥胖小鼠模型中，LAE102與GLP-1的聯(lián)合療法顯示出協(xié)同增效作用，有效加大減脂效果，同時(shí)避免肌肉流失，有望實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量減脂結(jié)果。

值得注意的是，公司于2024 年 11月與禮來公司簽訂臨床合作協(xié)議，用于加速LAE102的體重管理適應(yīng)癥在全球臨床開發(fā)，協(xié)議規(guī)定禮來公司負(fù)責(zé)在美國開展1期臨床試驗(yàn)并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，來凱醫(yī)藥保留LAE102 的全球權(quán)益。

圖源：來凱醫(yī)藥官網(wǎng)

此外，基于ActRII靶點(diǎn)在多疾病領(lǐng)域的價(jià)值，來凱醫(yī)藥還差異化布局了ActRIIB選擇性抗體LAE103，以及ActRIIA/ActRIIB雙靶點(diǎn)抑制劑LAE123。在ActRII靶點(diǎn)上的深耕，將成為來凱醫(yī)藥未來的“殺手锏”。