系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （ SLE ） 是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，已知可引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥如 PAH ，而 PAH 的發(fā)生常導(dǎo)致右心衰竭并顯著增加患者的病死率。盡管以前的研究已揭示了部分免疫機(jī)制與 PAH 之間的聯(lián)系，但 Th17 細(xì)胞是否直接參與了 SLE-PAH 的發(fā)病機(jī)制尚未明確。 本研究以 SLE - PAH 為研究對象，探討了 在 SLE-PAH 中 Activin A /ALK4 信號通路在 Th17 細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞 的 雙重 作用機(jī)制 ， 為 SLE-PAH 的治療 提供 新 靶點(diǎn)。

近日，Arthritis & Rheumatology雜志發(fā)表了題為Activin A-activated ALK4 induces pathogenic Th17 involvement in endothelial–mesenchymal transition in systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hypertension的論文。

本研究中，研究者首先采用質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)（ CyTOF ）對 SLE-PAH 患者治療前后的免疫細(xì)胞 比例 進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療后患者的 CD4 + T 細(xì)胞數(shù)量顯著減少。隨后，通過 流式實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) SLE-PAH 患者外周血中 Th17 細(xì)胞比例增加，而且 與單純 SLE 患者及健康 人 相比， SLE-PAH 患者血清中 IL-17 和 Activin A 的水平顯著升高 ，且 Activin A 和 IL-17 的升高與 PAH 的臨床指標(biāo)如 NT- proBNP 、 mPAP 、 PVR 和 CI 具有明顯相關(guān)性。 研究者通過構(gòu)建 CD4 + T 清除的小鼠低氧模型，發(fā)現(xiàn) CD4 + T 細(xì)胞參與肺動脈高壓的發(fā)生，清除 CD4 + T 可抑制肺動脈高壓但不能緩解肺血管重塑。 在體外實(shí)驗(yàn)中，過表達(dá) Activin A 受體 ALK4 的 Th17 細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生 EndoMT 。

研究者通過構(gòu)建 SLE-PH 小鼠模型， 發(fā)現(xiàn) 過表達(dá) Activin A 的受體 ALK4 可 加重 SLE-PH ，右心室收縮壓（ RVSP ）、有心肥厚指數(shù)（ Fulton Index ）和肺血管阻力（ TPVRI ）明顯升高，而敲低 ALK4 或使用 ALK4 抑制劑 可明顯 降低異常升高的 血流動力學(xué)指標(biāo)。 在 兩種不同的 炎性肺動脈高壓 大鼠 模型中， ALK4 抑制劑也 可明顯 緩解升高的 血流動力學(xué)指標(biāo) 。

在 機(jī)制上，在 PMECs 中， ALK4 信號通路的激活 可促進(jìn) pSmad2 和 pSTAT3 水平升高，協(xié)同 調(diào)控 下游靶基因 CTGF 的轉(zhuǎn)錄。通過使用 ALK4 抑制劑，可抑制 CTGF 和 α-SMA 的表達(dá)，恢復(fù) BMP 信號通路。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SLE-PAH病人治療前后外周血中CD4+T細(xì)胞明顯下降，外周血中升高的Activin A與PAH的臨床指標(biāo)明顯相關(guān)；在體外實(shí)驗(yàn)中過表達(dá)Activin A受體ALK4的Th17細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的EndoMT；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)構(gòu)建ALK4過表達(dá)的SLE-PH小鼠模型，探究了Activin A/ALK4信號通路在SLE-PAH中的致病機(jī)制，為后續(xù)研究和臨床干預(yù)提供了重要的理論基礎(chǔ)。 該 研究不僅深化了對 SLE-PAH 免疫病理機(jī)制的理解，還為探索針對自身免疫性疾病并發(fā)癥的精準(zhǔn)治療策略提供了新思路 ， 有望開發(fā)成為符合中國患者經(jīng)濟(jì)承受能力的肺動脈高壓（ PAH ）第四類創(chuàng)新藥物。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生理學(xué)系、浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院經(jīng)血管植入器械全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 楊雋教授 、協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任李夢濤 為本文的共同通訊作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生理學(xué)系景書亮 和 協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科錢君巖 博士為本文第一作者 。

原文鏈接:https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.43235

制版人：十一

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