近年來，癌癥免疫療法取得成功，新抗原癌癥疫苗被視為對抗腫瘤的有力工具。盡管已有超百項相關臨床試驗，但多數未證實其明確療效。本文聚焦疫苗設計和腫瘤環境相關的關鍵障礙，探討如何釋放新抗原疫苗在癌癥治療中的潛力，同時提出臨床試驗報告建議，以推動其臨床應用。

一、引言：新抗原癌癥疫苗的機遇與挑戰

癌癥由DNA 突變、易位、融合和缺失等基因變化驅動，這些變化產生的新抗原可被免疫系統識別為 “非己” 物質，由此引發了免疫檢查點阻斷療法和過繼性 T 細胞療法等新型免疫療法的發展，也讓新抗原癌癥疫苗備受關注。目前，超百項相關臨床試驗正在開展或已完成，但僅有少數試驗顯示出臨床獲益，如黑色素瘤和胰腺癌的兩項試驗，不過這些結果仍需更大規模試驗驗證。因此，要充分發揮新抗原疫苗的臨床潛力，需克服諸多挑戰。

二、設計有效的新抗原疫苗

1.疫苗平臺的免疫原性現狀：當前，基于肽、DNA、RNA、腺病毒和樹突狀細胞等多種新抗原靶向疫苗平臺已進入臨床試驗，其中超 50% 的試驗使用合成長肽（SLPs）加佐劑組合。然而，這些平臺存在整體免疫原性低的問題，試驗中誘導的新抗原特異性 T 細胞反應，尤其是細胞毒性 CD8+ T 細胞反應，在患者外周血中常無法檢測到或非常微弱。與成功的病原體特異性 T 細胞疫苗相比，新抗原疫苗誘導的 T 細胞反應水平極低。此外，新抗原疫苗臨床研究常忽視輔助性 T 細胞 2（TH2）細胞免疫的誘導，而大多數獲批佐劑為誘導體液免疫優化，傾向于誘導 TH2 細胞反應，不利于抗腫瘤免疫，因此需優化疫苗平臺并重視相關免疫反應的評估（見圖 1）。

2.新抗原選擇瓶頸：疫苗的有效性關鍵取決于抗原的質量和免疫原性。下一代測序（NGS）技術結合生物信息學分析和 MHC - 肽結合預測算法，可預測潛在新抗原肽，但現有生物信息學預測流程效率存疑，實際被患者 T 細胞識別的新抗原肽比例較低。此外，依賴患者體內已有的抗腫瘤 T 細胞免疫來驗證肽靶點存在局限性，部分新抗原肽可能因表達水平低、交叉呈遞效率低等原因未引發免疫反應而被遺漏。免疫肽組學方法雖可直接鑒定腫瘤表面 MHC I 類分子負載的新抗原肽，但也面臨諸多技術難題。腫瘤內的遺傳異質性和克隆多樣性，以及免疫編輯現象，也給新抗原疫苗的開發帶來挑戰（見圖 2）。

3.利用與突變無關的新抗原：許多癌癥突變負荷低，使得基于突變的新抗原策略面臨困難，因此需探索與突變無關的新抗原。非規范或 “隱秘” 的轉錄和翻譯改變可產生新抗原，如選擇性剪接、使用非 AUG 起始密碼子、核糖體移碼錯誤等。這些 “暗蛋白組” 來源的新抗原可能具有腫瘤特異性，但其整體效用仍需進一步研究。

4.疫苗所需新抗原肽的數量和長度：確定疫苗中最佳的新抗原肽表位及數量是重要問題。高 TCR 親和力的單個新抗原肽可引發腫瘤損傷和免疫反應，但多數新抗原肽 TCR 親和力低，可能需要多個肽協同作用。新抗原肽的長度也會影響疫苗效果，短肽可能導致免疫耐受，長肽依賴交叉呈遞，可能具有免疫優勢。

5.促進 T 細胞反應的佐劑：佐劑對新抗原肽疫苗至關重要，現有獲批佐劑主要用于誘導抗體介導的保護，誘導 CD8+ T 細胞反應的能力較弱。目前，人們致力于開發增強 T 細胞反應的佐劑，如 PRR 激動劑，一些佐劑組合已顯示出協同誘導 TH1 型免疫反應的潛力，但尋找既能增強疫苗免疫刺激能力、促進 TH1 細胞和 CTL 免疫，又能避免過度毒性的佐劑仍是挑戰。

三、疫苗接種后的障礙

1.免疫系統對腫瘤的識別：腫瘤細胞MHC I 類分子表達低是影響 T 細胞殺傷能力的關鍵因素，這可能由基因缺陷、表觀遺傳變化等多種原因導致，可通過 TLR 激動劑、細胞因子等策略上調 MHC I 類分子表達。

2.腫瘤微環境對 T 細胞的抑制：腫瘤微環境（TME）中的多種細胞和可溶性因子可抑制疫苗誘導的 T 細胞功能，如調節性 T 細胞、髓源性抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞等，同時 TME 中的樹突狀細胞可能無法充分激活和成熟，影響 T 細胞的啟動和擴增。此外，腫瘤的物理環境，如缺氧、低 pH 值、高間質液壓力等，也會損害 T 細胞活性。

3.腫瘤的可及性：誘導強大的新抗原特異性 T 細胞反應后，腫瘤的可及性是關鍵。“冷” 實體瘤存在物理屏障、血管化不良、缺乏 T 細胞趨化吸引等問題，阻礙 T 細胞進入腫瘤。可通過放療、化療、溶瘤病毒等方法破壞腫瘤、誘導炎癥，或使用酶類分解細胞外基質來改善 T 細胞的腫瘤浸潤（見圖 3）。

4.T 細胞耗竭和功能障礙：治療性新抗原疫苗引發的抗腫瘤 T 細胞在高腫瘤負荷下可能會出現功能障礙和耗竭，表現為效應功能喪失、增殖能力下降、抑制性受體表達增加等。聯合免疫檢查點阻斷療法、靶向代謝或抑制過度的 TCR 信號等方法可能有助于改善 T 細胞耗竭問題。

5.大腫瘤和轉移性癌癥：新抗原疫苗對大腫瘤或轉移性癌癥的療效尚不確定，此類情況下腫瘤負荷高、存在免疫編輯和克隆選擇，不同器官的微環境也會影響疫苗效果。聯合手術切除、放療、化療、免疫檢查點阻斷療法或過繼性 T 細胞療法等可能是治療晚期疾病的必要手段。

四、結論

新抗原是新抗原癌癥疫苗的理想靶點，但目前在可靠識別新抗原肽和優化免疫原性新抗原鑒定流程方面仍需努力。同時，疫苗開發不能忽視腫瘤部位誘導和發揮抗腫瘤療效所面臨的諸多障礙，如提高腫瘤免疫原性、改善 T 細胞抑制、增加腫瘤內 T 細胞招募、克服物理障礙和對抗 T 細胞耗竭等。單一的新抗原疫苗可能難以實現臨床獲益，需結合多種輔助方法，且治療方案應根據腫瘤類型和疾病階段量身定制。盡管面臨挑戰，但在新抗原發現和誘導抗腫瘤 T 細胞免疫方面已取得進展，未來需創新解決方案，以充分發揮新抗原疫苗的潛力，為癌癥患者帶來臨床益處。

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