撰文 | 風

宿主防御指的是機體抵抗病原體入侵和疾病的一種保護機制。病原體清除（pathogen elimination）是宿主防御的重要策略之一，過去數十年的研究在此方面取得巨大進步。相比之下，對于另一種宿主防御策略-疾病耐受（disease tolerance）的理解則相對有限。疾病耐受指的是在不減少病原載量的情況下，通過合適的反應使機體保持健康狀態【1】（；；）。腸道蠕蟲感染是研究疾病耐受機制的相關模型【2】。蠕蟲是一種大型的、具有組織侵襲性的寄生蟲，它們在宿主體內遷移完成生命周期，從而導致嚴重的組織損傷。值得注意的是，大多數腸道蠕蟲能夠在不引起明顯疾病癥狀的情況下定植于宿主，這可能促進它們在哺乳動物中的廣泛傳播。相比于細菌和病毒，蠕蟲的大小和組織侵入性對宿主構成獨特的挑戰。IL-3和IL-14為代表的II型免疫反應可以通過增強腸道的生理功能，如蠕動和粘液分泌促進排蟲【3】。然而，這種II型免疫反應介導的“weep and sweep”和組織修復防御策略主要在腔內感染階段發揮作用，在侵襲階段限制組織損傷的宿主防御策略仍不清楚。

2025年4月22日，Cell雜志在線發表加拿大麥吉爾大學健康中心研究所微生物與免疫學系Irah L. King團隊題為A type 1 immune-stromal cell network mediates disease tolerance against intestinal infection的研究文章。該研究揭示IFNγ信號介導的多細胞反應在蠕蟲感染侵襲階段對于限制組織損傷和維持組織功能的重要性，為腸道蠕蟲感染后的疾病耐受機制提供新的理解以及感染后腸道功能紊亂和慢性炎癥性疾病基質重塑的管理提供新的思路。

作者前期數據表明Heligmosomoides polygyrus bakeri（Hbp）線蟲感染的侵入期引起明顯的IFNγ反應【4-5】。為了進一步證實IFNγ信號，作者在Hbp感染的侵入期（1-6天）和腔內期（8-14天）檢測干擾素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）如Cxcl9、Cxcl10和Ly6a，發現這些ISGs表達都在Hpb感染2天顯著增加，隨后迅速降低。這個ISGs的短暫升高表型在敲除IFNγR（Ifngr-/-小鼠）時消失。相比于對照小鼠，Ifngr-/-小鼠第4天腸道肉芽腫及其出血增多，然而第8天腸道線蟲成蟲數量無差異，提示短暫的IFNγ信號在不影響寄生蟲載荷的條件下限制線蟲引起的損傷。增加Hbp感染劑量時，Ifngr-/-小鼠損傷更為嚴重，表現為腸道通過時間延長、死亡率增加和腸道縮短等。考慮到IFNγ拮抗II型免疫反應，流式細胞術證實IFNγR缺失促進II型免疫反應。為了驗證Ifngr-/-小鼠的損傷是否由增強的II型免疫反應引起，作者在上述感染小鼠給予IL-4和13的中和抗體發現肉芽腫、腸道長度和通過時間并無差異。總之，這些結果表明短暫的IFNγ信號促進疾病耐受，且這個過程并不依賴II型免疫反應和寄生蟲載荷。

多種免疫細胞可以在寄生感染時分泌IFNγ【5】。作者使用IFNγ報告基因小鼠，發現90%以上的IFNγ+細胞是TCRβ+ αβ T細胞或NK1.1+ NK細胞。然而，敲除T細胞（TCRβ-/-）而非NK細胞才能廢除Hbp感染誘導的ISGs表達，提示IFNγ來源于T細胞。同時，TCRβ-/-小鼠過繼WT或IFNγ-/-T細胞實驗進一步證實上述結果。IFNγ報告基因小鼠進一步發現IFNγ來源于CD8+T細胞。CD4或CD8敲除實驗也證實IFNγ來源于CD8+T細胞。隨后，作者將C57BL/6和OT-1小鼠（OVA抗原特異性）來源CD8+T細胞過繼入RAG1-/-小鼠，Hbp感染后兩組小鼠CD8+T細胞的增殖以及腸道ISGs表達無差別，表明Hbp感染迅速誘導CD8+T細胞IFNγ分泌且這個過程是抗原非依賴的。FTY720阻斷T細胞遷移以及ɑ4β7分析表明腸道駐留而非循環遷移來源的CD8+T細胞表達IFNγ。總之，這些數據表明Hbp感染迅速引起腸道駐留CD8+T細胞以抗原非依賴方式分泌IFNγ。既往研究揭示腸道菌群涉及腸道CD8+T細胞IFNγ表達【6】，作者直接在無菌小鼠重復Hbp感染實驗，發現無菌小鼠廢除腸道CD8+T細胞IFNγ以及腸道ISGs表達，然而SPF小鼠來源的腸道菌群移植可以恢復腸道CD8+T細胞IFNγ以及腸道ISGs表達，直接表明腸道菌群參與Hbp感染引起的腸道IFNγ信號。隨后，作者發現CD8+T細胞Myd88敲除同樣廢除Hbp感染引起的腸道IFNγ信號。這些數據表明腸道菌群介導CD8+T細胞內源性Myd88信號依賴的IFNγ表達。

那么，IFNγ信號如何促進疾病耐受？作者分析之前發表的Hbp感染第2天腸道scRNA-seq數據【4】，發現中性粒細胞遷移顯著富集。免疫熒光分析證實Ly6G+中性粒細胞富集在Hbp感染的野生型小鼠肉芽腫周圍，而非Ifngr-/-小鼠。Ly6G中和抗體介導的中性粒細胞敲減可以復現Ifngr-/-小鼠Hbp感染的特征，包括肉芽腫數量和體積增大，表明IFNγ介導的中性粒細胞募集促進疾病耐受。值得注意得是，腸道浸潤的單核細胞而非中性粒細胞表達IFNγ靶基因如Ly6a，提示IFNγ以中性粒細胞非內源性方式介導其遷移。隨后，Ifngr-/-和WT小鼠的相互骨髓移植構建WT（供鼠）-KO（受鼠）和KO（供鼠）-WT（受鼠）嵌合子模型發現KO-WT（宿主具有IFNγR表達且抵抗輻射的細胞）而非WT-KO嵌合鼠保留Hbp感染引起的ISGs表達以及中性粒細胞募集，進一步證實上述結論。總之，這些實驗證實宿主IFNγ作用于輻射抵抗的細胞群介導中性粒細胞聚集。

既往研究提示腸上皮細胞可以整合IFNγ信號介導免疫防御和抗腫瘤功能【7】。然而，腸上皮細胞敲除Ifngr（Villin-cre x Ifngrfl/fl小鼠）并不影響Hbp感染引起的ISGs表達、中性粒細胞募集以及疾病耐受。隨后，作者關注腸基質細胞【8-9】。實驗發現IFNγ信號缺陷小鼠肉芽腫附近存在大量α-SMA+細胞，而在WT小鼠中則不存在。Myh11Ert2-cre x Ifngrfl/fl（α-SMA+細胞敲除IFNγR）小鼠出現Ifngr-/-小鼠表型，如ISGs表達降低、中性粒細胞減少和肉芽腫附近α-SMA+細胞浸潤等。體外實驗證實IFNγ刺激α-SMA+Vimentin+肌成纖維細胞表達Cxcl5，Cxcl5則可以募集中性粒細胞。相似的表型也出現在Col1A2Ert2-cre x Ifngrfl/fl（Collagen1A2產生細胞敲除IFNγR）小鼠。總之，這些實驗證實宿主IFNγ通過作用于腸道基質細胞進而募集保護性中性粒細胞和限制α-SMA+細胞重塑誘導感染后的疾病耐受。

綜上所述，這項研究揭示IFNγ信號通過協調免疫細胞與基質細胞互作，在不影響病原體負荷的情況下保護腸道組織功能的新機制。具體而言，腸粘膜固有層CD8 T細胞以抗原非依賴方式分泌IFNγ，作用于腸道間質細胞募集中性粒細胞以限制組織損傷，同時限制平滑肌肌動蛋白表達細胞擴增以防止病理性腸道運動障礙。總之，該研究為感染的疾病耐受機制提供新的理解，也為感染后腸道運動紊亂和慢性炎癥性疾病相關基質重塑的管理提供新的思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.043

制版人： 十一

參考文獻

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