近日，香港大學朱軒團隊攜手香港大學陳志偉團隊在《美國國家科學院院刊》發表題為BRD9 functions as an HIV-1 latency regulatory factor的突破性成果。該項研究不僅揭示了BRD9通過調控HIV-1基因轉錄影響病毒潛伏的機制，還深化了領域內對宿主感染細胞中HIV-1潛伏機制的理解，為開發新型潛伏逆轉劑（LRA）以優化“Shock & Kill”治療方案提供了寶貴的新方向。香港大學陸子逸博士為該成果的第一作者，香港大學朱軒教授與陳志偉教授為該文章的通訊作者。

HIV-1治愈的主要障礙在于病毒潛伏細胞難以清除。“Shock & Kill”策略通過聯合使用潛伏逆轉劑（LRA）和抗逆轉錄病毒治療（ART）激活潛伏在細胞里的HIV-1病毒，進而清除感染細胞。然而，現有LRA無法完全激活HIV-1潛伏細胞。臨床試驗中接受LRA及ART聯合治療的感染者體內仍可檢測到具有復制能力的病毒，表明尚有關鍵潛伏調控因子未被揭示。因此，探索調控HIV-1潛伏的宿主靶點并闡明其下游通路，對開發新一代LRA以實現更徹底的潛伏激活至關重要。

為尋找調控HIV-1潛伏與激活的新靶點，研究團隊通過表觀遺傳化合物庫篩選了280種候選化合物，最終選定BRD9特異性抑制劑I-BRD9（圖1）。BRD9作為轉錄因子，通過招募GLTSCR1、BRG1和SS18等蛋白形成非經典BAF復合物（ncBAF），結合基因以調控表達。團隊發現，抑制BRD9能顯著激活ACH2和J-Lat T細胞系中的HIV-1潛伏狀態（圖1）。

圖1：抑制BRD9可激活HIV-1潛伏狀態

為驗證靶點特異性，團隊采用siRNA基因敲低和CRISPR/Cas9基因敲除技術降低BRD9蛋白水平。結果顯示，選擇性抑制BRD9基因可顯著激活HIV-1潛伏狀態（圖2）。除基因編輯外，團隊還利用化學降解劑VZ185誘導BRD9蛋白降解，證實VZ185促進HIV-1病毒生成和基因表達（圖2）。這些結果共同驗證了BRD9在潛伏逆轉中的特異性作用。此外，團隊發現BRD9與BRD4的聯合抑制對HIV-1潛伏激活具有協同效應（圖2）。此結果表明BRD9抑制劑可與其他LRA聯用以提升療效。

圖2：BRD9是一個新型HIV-1潛伏調控因子

團隊在人類原代T細胞模型中驗證了BRD9抑制的效果。結果表明，BRD9抑制能激活各種人類原代T細胞模型中的潛伏HIV-1病毒，且與其他LRA聯用可產生協同效應（圖3）。

圖3：BRD9抑制在HIV-1感染的原代T細胞模型中的激活作用

通過ChIP-qPCR和CUT&RUN DNA測序技術，團隊證實BRD9蛋白可直接結合HIV-1基因組的長末端重復序列（LTR）啟動子區，抑制病毒基因轉錄。BRD9干擾HIV-1 Tat蛋白與HIV-1基因組的結合，而抑制BRD9可減弱這一作用（圖4）。

圖4：BRD9與HIV-1基因組及宿主基因組的相互作用

團隊結合CUT&RUN DNA 測序技術與mRNA轉錄組測序數據，通過BETA分析程序鑒定出BRD9的下游靶基因（如ATAD2和MTHFD2）。發現這些BRD9下游轉錄調控因子具有抑制HIV-1基因表達的功能（圖5）。

圖5：BRD9調控HIV-1潛伏的下游通路功能表征

研究意義

根治HIV感染者（PLWH）仍是對抗艾滋病大流行的重大科學挑戰。為實現聯合國艾滋病規劃署（UNAIDS）“零新增感染、零歧視、零艾滋病相關死亡”的愿景，徹底清除感染者體內的潛藏病毒至關重要。在此研究中，香港大學李嘉誠醫學院（HKUMed）研究團隊首次揭示BRD9蛋白作為新型HIV-1潛伏調控因子的關鍵作用。抑制BRD9不僅能在多種實驗條件下（包括從接受抗逆轉錄病毒治療（ART）的感染者分離出的外周血單核細胞（PBMC））誘導HIV-1重新激活，更能與其他潛伏逆轉劑（LRA）產生協同效應。這一發現不僅深化了對HIV-1潛伏機制的科學認知，更為開發根治HIV-1感染的新型療法提供了關鍵基礎。

PI課題組簡介：

本次研究由港大醫學院臨床醫學學院微生物學系副教授暨何耀棣杰出青年教授朱軒教授，以及港大醫學院艾滋病研究所、港大醫學院臨床醫學學院微生物學系免疫學與免疫治療講座教授暨孫志新基金教授（臨床醫學）陳志偉教授共同領導。

朱軒教授（Chu Hin），現任香港大學新發傳染病國家重點實驗室及香港大學李嘉誠醫學院微生物學系副教授，及李嘉誠醫學院微生物學系生物安全三級實驗室生物安全主任。專注冠狀病毒致病機制研究，發表論文170篇，h因子60，總引用>35,000次。在Nature (2022a, 2022b), Lancet (2020), Nature Microbiology (2022), Lancet Microbe (2020), Cell Host & Microbe (2012, 2023), Nature Methods (2022), Nature Biomedical Engineering (2023), Cell Research (2020), PNAS (2024，2025), Nature Communications (2019, 2021, 2023, 2024), Science Advances (2021, 2023), Cell Reports Medicine (2022a, 2022b)等期刊發表論文 >70篇。2021、2022 、2023及2024年連續被科睿唯安評為世界被引用數排名前 1% 的學者以及全球 “高被引科學家”。2021年獲國家自然科學基金優秀青年科學基金（港澳）。

陳志偉教授(Chen Zhiwei),現任香港大學李嘉誠醫學院臨床醫學院微生物學系免疫學和免疫療法學講座教授以及孫志新基金臨床科學冠名教授。陳教授專注艾滋病病毒、冠狀病毒及腫瘤免疫學研究，注重病毒早期感染的攻關,并率先研發了多項港大專利技術，包括基于PD1的疫苗、串聯雙特異性抗體和抗Δ42PD1抗體藥物，用于對抗病毒感染和癌癥。發表論文超過200篇。近年獲香港大學校級卓越研究者、卓越研究生導師獎、卓越知識交流獎。

PI香港大學李嘉誠醫學院微生物學系鏈接：

朱軒：https://hkumicro.hku.hk/university-staff/dr-chu-hin/

陳志偉：https://hkumicro.hku.hk/university-staff/prof-chen-zhiwei/